192999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos triadiazinon-származékok előállítására
7 192999 8 hatóanyagokat egy és ugyanazon gyógyászati készítménybe foglaljuk. Az (I) általános képletű vegyületekkel együttesen gyógyászati készítménybe foglalható vegyületek lehetnek például órtágítók, mint példái a Hidralazin, az angiotenzint átalakító enzim inhibitorai, például Captopril, angina ellenes szerek, például Izoszorbid-nitrát, Glicerin-trinitrát vagy Penlaeritrit-tetranitrst, anti-arritmiás szerek, például Kinidin, Prokainamid vagy Lignokain, szívre ható glikozidok, például Digoxin vagy Digitoxin, kalcium-antagonisták például Verapamil vagy Nifedipin, diuretikumok, mint például a tiazidok éB rokonszerkezetű vegyületek, például Benzdrofluazid, Klorotiazid, Klorotalidon, Hidroklorotiazid, vagy máB diuretikumok, például Fru8zemid vagy Triamterén, továbbá nyugtatók, például Nitrazepám, Flurazepám vagy Diazepám. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely abban áll, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R3 hidrogénatom, egy (V) általános képletű vegyületet, ahol n és R* jelentése a fenti, R11 jelentése azonos R1 fent megadott jelentésével, vagy pedig az R1 csoport kialakítására alkalmas csoport, és R13 jelentése halogénatom, egy (VI) általános képletű vegyülettel, ahol R10 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, reagáltatunk; vagy b) valamely (IV) általános képletű, ahol R3 ,R3, n és R11 jelentése a fenti, és R12 jelentése aminocsoport, vegyületet valamely sav jelenlétében gyűrűbe zárunk; majd szükség esetén az R11 csoportot R1 csoporttá alakítjuk, Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reakcióját elvégezhetjük valamilyen szerves oldószerben, például 1-4 szénatomos alkanolban, így etanolban vagy acetonitrilben. A reakciót célszerűen melegítés közben, például visBzafolyatási körülmények között játszatjuk le. Előnyös R13 Bzubsztituens a bróm vagy klóratom, R10 jelentése célszerűen metilcsoport. A találmány szerinti eljárás b) változatának egyik előnyös kivitelezési módja szerint a (VI) általános képletű vegyületek gyűrűzárását valamely vizes szervetlen savban, például sósavban, vagy pedig egy - a vizes szervetlen savat tartalmazó - szerves oldószerben, például egy 1-6 szénatomot tartalmazó alkanol, mint például etanol és sósav elegyében végezzük. A gyűrűzárást kényelmesen elvégezhetjük magas hőmérsékleten, például 60 #C és 140 °C közötti hőmérsékleten, és egyszerűség kedvéért előnyösen a reakcióele g y forr pontján. Az R1 helyén aminocsportot tartalmazó (II általános képletű vegyületeket a szokásos, önmagában ismert acilezési eljárásokkal átalakíthatjuk oly an (1) általános képletű vegyül.'tekké, ahol R1 jelentése -NUCOR-* általános Képletű csoport, például valamely savhalogeniddel, savauhidriddel vagy aktivált észtéi' re 1. Az R1 helyén -NHCONHR7 általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése aminocsoport, a megfelelő izocianátokkal reagéltatjuk. E reakciót kényelmesen elvégezhetjük valamely semleges oldószerben, például dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten vagy legfeljebb körülbelül 100 °C hőmérsékleten. Az RJ helyén -NHC/NCN/NHR6 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R* jelentése aminocsoport, valamely oldószerben, például piridinben, nem szélsőséges hőmérsékletnél egy L-C/NCN/NHR6 általános képletű, ahol L jelentése egy lehasadó csoport, például 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-merkapto-csoport vagy benzil-merkapto-csoport, vegyülettel reagéltatjuk. Az így előállítható vegyületeket elkészíthetjük oly módon is, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése aminocsoport, először egy l^-C/NCN/-!,2 általános képletű, ahol L1 ób L2 jelentése lehasadó csoport, például 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, fenoxicsoport, benziloxicBoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alk il- mer kapto-csopor l, vegyülettel reagáltatunk, célszerűen egy szerves bázis, például trietil-ainin jelenlétében, majd az így kapott vegyületet egy R6NHí általános képletű 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-aminnal reagéltatjuk. Az R1 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő olyan vegyületeket, ahol R1 (vagy Rn) jelentése észtere- BÍtett karboxilcsoport (-COjR), elhidrolizáljuk Az R1 helyén karbamoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő olyan vegyületek hidrolízise útján állíthatjuk elő, ahol R1 jelentése cianoc.soport. Az R5 helyén' 1-4 szénatomot tartalmazó alkcixicsoportul vagy -NR,RÍ‘ áltulános képlotü csoportot tartalmazó olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R1 -COR5 csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely olyan (1) általános képletű vegyületet, ahol a -CÛK5 csoportban R5 jelentése hidroxilcsoport, vagy ennek valamely aktivált 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
