192985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkil-penem-származékok előállítására
3 192985 4 A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű 2-amino-(rövidszénléncú)alkil-penem-vegyületek és bázissal alkotott sóik, optikai izomerjeik és optikai izomer keverékeik, valamint az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben Rí hidroxilcsoporttal vagy tri(l-4 szénatomoB)alkil-szilil-oxi-CBoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, Rí karboxilcsoport, (2-5 szénatomos)alkenil-oxi-karboxil-CBoport, nitrocsoporttal szubsztituált benzil-oxi-karbonil-csoport, l-(l-4 8zénatomos)alkoxi-karbonil-oxi-(l-4 Bzénatomos)alkoxi-karbonil-csoport vagy (1-5 szénatomos )alkanoil-oxi-metoxi-karbonil-CBoport, Rí aminocBoport, formamidinocsoport, (2-5 Bzénatomosjalkenil-oxi-karbonil-amino-cBoport, nitrocsoporttal szubsztituált benzil-oxi-karbonil-amino-csoport, vagy 1—( 1—4 szénatomos )alkoxi-karbonil-( 1-4 szénatomo8)alk-l-en-2-il-amino-cBoport és A 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono-Bzubsztituált egyeneBláncú 1-4 szénatomo8 alkiléncBoport, A 4 272 437 számú egyesült államokbeli, valamint a 3960 és 69 373 számú európai szabadalom a 2-helyen egyenesláncú amino-alkil-csoporttal szubsztituált penem vegyületeket ismertet. Vizsgálataink azt mutatták, hogy azok a penem-vegyületek, melyek a 2-helyen egy elágazó láncú amino-alkil-szubsztituenst tartalmaznak, igen jó antibiotikus aktivitással rendelkeznek, különösen Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben. Hidroxilcsoporttal szubsztituált Rí 1-4 szénatomos alkilcsoportokként főként az olyanok említendők, amelyek a penem-vázhoz képest, hidroxilcsoporttal «-helyzetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoportok, ilyenek például az l-hidroxi-prop-1-il-, a 2- -hidroxi-prop-2-il-, az l-hidroxi-but-1-il-, a 2-hidroxi-but-2-il-csoport éa elsősorban a hidroxi-metil- vagy az 1-hidroxi-etil-csoport. Az A egyenesláncú, 1-4 szénatomos alkiléncsoport például metilén-, etilén-, 1,3-propilén-, 1,4-butilén-csoport. Az ilyen rővidszénláncú alkiléncsoportok 1-4 szénatomos, főként 1-2 szénatomos alkilcsoporttal, például n-propil-, n-butil-cso porttal, főként metilvagy etilcsoporttal lehetnek mono- szubsztituáltak. Ilyen A csoport például egy rövidszénláncú alkilidéncsoport, például az etilidéncsoport („metil-metilén"), az 1,2-propilén-, 1,2-butilén-csoport, az 1,3-butilén-csoport, mely csoportokban az egyes helyzetű szénatom a penem-vázhoz kapcsolódik, ilyen csoport lehet továbbá az olyan 1,2-propilén-csoport, mely a 2-helyzetű szénatomjával kapcsolódni a penem-vázhoz. Különösen előnyős A általános képletű csoportok a következő: a penem-vázhoz 1-helyzetű szénatomjával kapcsolódó 1,2-propilén-, 1,2-butilén-, 1,3-butilén-csoport, valamint a penem-vázhoz 2- -helyzetü szénatomjával kapcsolódó 1,2-propilén-csoport. Az (I) általános képletű vegyületekben jelenlevő funkcionális csoportok, például a hidroxil-, karboxil- vagy aminocsoportok főként az Rí csoportban levő hidroxilcsoport, az Rí karboxilcsoport és az Rí aminocsoport adott esetben lehet védett. Az ilyen védőcsoportok könnyen, azaz nem-kívánatos mellékreakciók nélkül, például szolvolízissel, redukcióval vagy akár fiziológiás körülmények között hasíthatok. Ezeknek a védőcsoportoknak a bevezetéseit és hasítását például a következő helyeken ismertetik. J. F. W. McOmie „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York, 1973; T. W. Greene „Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York, 1981; „The Peptides”, I. kötet, Schroeder és Luebke, Academic, Press, London, New York, 1965. Az Rí szubaztituensnél megfelelő hidroxil-védőcsoport például az (1-4 szénatomos )alkil-szilil-cBoport, így a trimetil-szililvagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport. Az Rí védett karboxilcsoport például (2- -5 szénatomos)alkenil-oxi-karbonil-csoport, így az allil-oxi-karbonil-c8oport vagy nitrocscporttal szubsztituált benzil-oxi-karbonil-ceoport, így a 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport. Védett karboxilcsoport lehet még fiziológiás körülmények között hasítható észterezett karboxilcsoport, mint például az 1- - ( 1 -4 szénatoinos)alkoxi-karbonil-oxi- ( 1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-cBoport, így az 1- -etoxi-karbonil-oxi-etoxi-karbonil-csoport, vagy (1-5 szénatomos)alkanoil-oxi-metoxi-karbonil-csoport, így az acetoxi-metoxi-karbonilvagy a pivaloiloxi-metoxi-karbonil-csoport. Az Rí védett aminocsoport például (2-5 szénatomos)alkenil-oxi-karbonil-amino-csoport, így az allil-oxi-karbonil-amino-csoport, nitrocsoporttal szubsztituált benzil-oxi-karbcnil-amino-csoport, így a 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino-csoport, vagy (1-4 szénatomos )alkoxi-karbonil-( 1-4 szénatomos) alk-l-en-2-il-amino-csoport, így az 1-etoxi-karbonil-prop-l-en-il-csoport. A leírásban a „rővidszénlácű ” kifejezéssel olyan csoportokat és vegyületeket jelöltünk - amennyiben másképp nem jelöltük -, melyek legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos tartalmaznak. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek sói közül elsősorban a gyógyászatiig elfogadható, nem toxikus BÓk említendők. Ilyen sókat például az olyan (I) általános képletű vegyületek alkotnak, melyekben Rj karboxilcsoport és ezek a sók elsősorban fém- vagy ammóniumsók, pél5 ÍÖ 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
