192985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkil-penem-származékok előállítására
5 192985 6 dául alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, valamint az ammóniával vagy a megfelelő szerves aminokkal, például rövidszénláncű alkilaminokkal, például a trietil-aminnal, hid roxi- (rövid szénláncú ) -alkil-aminok kai, például a 2-hidroxi-etil-aminnal, bisz(2-hidroxi-etil)-aminnal vagy a trisz(2-hidroxi-etil)-aminnal alkotott sók, továbbá a karbonsavak bázikus, alifás észtereivel, például a 4-amino-benzoesav-2-dietil-amino-etil-észterrel, rövidszénláncű alkilén-aminokkal, például 1- -etil-piridinnel, ciklo-alkil-aminokkal, például diciklo-hexil-aminnal, vagy benzil-aminokkal, például N,N’-dibenzil-etilén-diaminnal, dibenzil-aminnal vagy N-benzil-0-fenil-etil-aminnal alkotott ammóniumsók. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyek savas és bázikus csoportot is tartalmaznak, belső sókként, azaz kettósionos alakban is előfordulhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek tisztítására és elkülönítésére a gyógyászatilag nem elfogadható BÓk is alkalmasak. Terápiás felhasználásra csak a nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sók használhatók, ezek ezért előnyösek. Az (I) általános képletű penem-vegyületek 5-szénatomja R- és a 6-szénatomja S-konfigurációjú. Az (I) általános képletű vegyületek az Ri és/vagy A szubsztituensekben további kirélis-centrumokkal is rendelkezhetnek, melyek R-, S- vagy a racém, R,S-konfigurációjúak lehetnek. Az olyan (I) általános képletű vegyületekben, melyekben Ri cc-helyzetben (1’ szénatomnál) hidroxilcsoporttal asszimetrikusan szubsztituált, 1-4 szénatomos alkilcsoport, főként l’-hidroxi-etil-csoport, a szubsztituens l’-szénatomja előnyösen R-konfigurációjú. A találmány tárgya eljáráB elsősorban olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben Rí hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, A metil- vagy etilcsoporttal monoszubsztituált, 1-4 szénatomoB, egyenesláncú alkiléncsoport, R2 karboxil-, 1—( 1—4 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi-(l-4 szénatomos)alkoxi-karbonil- vagy 1-5 szénatoraos alkanoil-oxi-metoxi-karbonil-CBoport, ób R3 amino- vagy formamidincBO- port, valamint eljárás az ilyen (I) általános képletű vegyületek bázissal alkotott sóinak, az Ri és/vagy A csoportokban királis-centrumot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjeinek és optikai izomer keverékeinek előállítására. A találmány tárgya eljárás főként olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben Rí hidroxi-metil- vagy 1- -hidroxi-etil-csoport, A metil- vagy etilcsoporttal monoszubsztituált etilén- vagy 1,3- propilén-csoport, R2 karboxilcsoport és R3 aminocsoport, valamint eljárás az ilyen {I) általános képletű vegyületek bázissal alkotott sóinak előállítására. A találmány tárgya továbbá az Rí és/vagy A szubsztituensekben királis centrumot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek tiszta optikai izomer jeinek, főként az oSyan (I) általános képletű vegyületek (l'R)-izomerjeinek előállítására, mely képletben Rí l’-hidroxi-etil-csoport, valamint eljárás az ilyen (I) általános képletű vegyületek sóinak előállítására. A találmány tárgya eljárás főként a példákban említett (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására. Az új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű ilid-vegyületet, ahol Ri, Rj, R3 és A az (I) általános képletnél megadott jelentésű, Z oxigénatom vagy kénatom és X® vagy egy háromszorosan szubsztituált foszfoniocsoportot, vagy egy kétszeresen észterezett foszfonocsoportot jelent egy kationnal együtt, gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, és kívánt esetben vagy szükség esetén egy keletkezett (I) általános képletű vegyületben az Rí csoportban levő védett hidroxilcsoportot a szabad hidroxilcsoporttá alakítjuk és/vagy kívánt esetben valamely keletkezett (I) általános képletű vegyületben' az R2 észterezett karboxilcsoportot a szabad karboxilcsoporttá alakítjuk és/vagy kívánt esetben egy R3 védett aminocsoportot szabad aminocsoporttá vagy egy R3 szabad aminocsoportot szubsztituált aminocsoporttá, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű savat valamely sójává alakítunk. A (II) általános képletű vegyületekben a funkcionális csoportok, például az Rí csoportban levő szabad hidroxilcsoport és főként az R3 szabad aminocsoport a szokásos védőcsoportok, például a fent említettek egyikével védett. A (II) általános képletű vegyűlet gyűrűzárási reakciója A (II) általános képletű kiindulási anyagban az X® csoport a Witting-kondenzációs reakciókban használatos foszfoniovagy foszfonocsoportok egyike, főként egy triaril-, például trifenil-, vagy tri(rövidszénláncú)-alkil-, például tri(n-butil)-foszfonio-csoport, vagy egy rövidszénláncű alkilcsoporttal, például etilcsoporttal kétszeresen észterezett foszfonocsoport, ahol az X® jelölés a foszfonocsoport esetén még egy erős bázis kationját is magába foglalja. Megfelelő kation főként egy fém-, például alkálifém-, például lítium-, nátrium- vagy káliumion. Különösen előnyös X®. csoport egyrészt a trifenil-foszfonio-csoport és másrészt a dietil-foszfono-csoport egy alkélifémionnal, például nátriumionnal együtt. A (II) általános képletű ilid-vegyületek az izomer ilén-alakú foszforán-vegyületekként is leírhatók. A (II) általános képletű foszfonio-vegyületekben a negatív töltést a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
