192975. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichotróp hatású piridazin származékok előállítására
3 I92'J75 4 A találmány tárgya eljárás új, pszlchotróp hatású piridazin-származékok előállítására. Jónéhány év óta ismeretes, hogy piridazin-származékok gyógyszerek hatóanyagaiként hasznosíthatók. Számos esetben az ilyen származékok a kardiovaszkuláris rendszerre hatnak és így elsősorban hipotenziv (magas vérnyomást csökkentő) vagy értágító hatásúak. Ritkábban olyan plrldazln-származékokról is történt említés, amelyek gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatásúak. Végül a 2 141 697 számú francia szabadalmi leírásból az (V) általános képletű piridazin-származékok - a képletben Rt jelentése hidrogénatom vagy rövldszénláncú alkilcsoport, Ar jelentése aromás csoport, és Rí jelentése (VI) általános képletű csoport, és ebben a csoportban n értéke 2 vagy 3 és Y és Z rövidszénláncú alkilcsoportot jelentenek vagy együtt heterociklusos csoportot alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak - váltak Ismertté. Ezek a vegyületek pszlchotonikus típusú pszichotróp hatásúak. Felismertük, hogy a piridazin 4-helyzetébe cianocsoport bevitele ezeknek a piridazin-származékoknak a gyógyhatásút javítja azokhoz a piridazln-származékokéhoz képest, amelyek a 4-helyzetben helyettesítetlenek vagy metilcsoporttal helyettesítettek. Az utóbbi vegyületekre az (V) általános képletű vegyületre hivatkozással a leginkább ismert példa a minaprine, azaz egy olyan vegyület, amelynek képletében Ar fenllcsoportot, Rí metilcsoportot és Rí béta-morfolino-etilcsoportot jelent. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű 4-ciano-piridazin-származékok - a képletben Rí jelentése ciklohexilcsoport, 3--tienilcsoport, naftilcsoport vagy adott esetben 1 vagy 2 klóratommal vagy egy fluoratommal vagy 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, ciano- vagy nitrocsoporttal jszubsztituált fenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy feni lesöpört, Alk jelentése etilén- vagy 1,2-propiléncsoport, X és Y jelentése hidrogénatom vagy együtt 2-hldroxi-etil-amino-, morfolino- vagy 3-oxo-morfolinocsoportot alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak -és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek számos, a pszichotróp hatást igazoló farmakológial tesztben a mlnaprlne-nal végzett összehasonlítása azt mutatja, hogy a talámány szerinti eljárással előállított vegyületek EDso-értéke közel azonos a minaprlne-éval vagy kisebb, ugyanakkor toxicításuk lényegesen kisebb, igy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek terápiás indexe lényegesen nagyobb, mint a minaprine-é. Az (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében az A reakcióvázlatban bemutatott módon úgy állíthatók elő, hogy (1) X és Y helyén együttesen 3-oxo-morfolinocsoporttól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (II) általános képletű 4-(etoxi-karbonil)-plridazon-származékot - a képletben Rí és R2 jelentése a korábban megadott - fölöslegben vett vizes ammónium-hídroxid-oldattal reagáltatunk szobahőmérsékleten, majd (2) egy így kapott (III) általános képletü 4-karboxamido-píridazon-származékot -‘ a képletben Rt és R2 jelentése a korábban megadott - foszfor-oxikloriddal reagáltatunk, és (3) egy igy kapott (IV) általános képletű 3- klór-4-ciano-pi ridazin-származékot valamely H2N-Alk-N(X’)Y’ általános képletű vegyülettel - a képletben X’ és Y’ jelentése azonos X és Y korábban megadott jelentésével, de X’ és Y’ együttes jelentése 3-oxo-morfolinocsoporttól eltérő - reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott, -N(X’)Y’ csoportként 2-hidroxl-etilaminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet klór-acetil-kloriddal reagáltatunk bázikus vizes oldatban szobahőmésékleten, majd a kapott terméket nátrium-metilátta! forraljuk és igy -N(X)Y helyén 3-oxo-morfolinocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapun*. ' Az (1) lépésben fölöslegben vett tömény vizes ammónium-hidroxid oldatot használunk és a reagáltatást szobahőmérsékleten 10-15 órás reakcióidővel hajtjuk végre. A (2) lépésben fölöslegben vett foszfor-oxikloriddal 80 °C körüli hőmérsékleten dolgozunk néhány órán át. Végül a (3) lépést úgy hajtjuk végre, hogy a két reaktánst egy alkalmas oldószerben, például n-butanolban reagáltatjuk. A legtöbb kiindulási anyag ismert. A nem ismert kiindulási anyagok is könnyen előállíthatok, például úgy, hogy valamely (A) általános képletű alfa-halogén-keton-származékot - a képletben Rí és Rz jelentése a korábban megadott, míg Hal klór- vagy brómatomot jelent - etil-malonáttal reagáltatunk, majd egy így kapott (B) általános képletű helyettesített malonát-származékot - a képletben Rí és R2 jelentése a korábban megadott - hidrazinnal reagáltatunk, és végül egy kapott (C) általános képletű vegyületet - a képletben Rí és R2 jelentése a korábban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
