192975. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichotróp hatású piridazin származékok előállítására
5 192975 6 megadott - dehidrogénezünk, például elemi brómmal ecetsavban, az előállítani kívánt (II) általános képletü vegyületet kapva. A találmány szerinti eljárásban használt kulcs jellegű köztitermékek, a (III) és (IV) általános képletü vegyülitek új vegyületek, feltéve, ha Rí és Rz helyettesítők közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól vagy metilcsoporttól eltérő. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek és gyógyászati lag elfogadható sóik felhasználhatók gyógyászati készítmények hatóanyagaiként. A találmány szerinti gyógyászati készítmények orálisan, szublinguállsan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, transzdermállsan vagy rektállsan adhatók be emlősöknek, beleértve az embert is, szokásos beadási egységekben, az (I) általános képletü hatóanyagok hagyományos gyógyszergyártási hordozó- és/vagy segédanyagokkal alkotott keverékeinek formájában. Ezek a gyógyászati készítmények kedélyállapoti és viselkedésbeli rendellenességek, neurologikus és endogén depressziók, memóriazavarok infantilis rendkívüli mozgékonyság, antizmus és pszlchogén eredetű szexuális zavarok kezelésére hasznosíthatók. A gyakorlatban alkalmazható beadási formákra példaképpen említhetjük az orális beadásra alkalmasakat, például a tablettákat, zselatin kapszulákat, porokat, granulákat és orálisan beveendő oldatokat vagy szuszpenziókat, továbbá a szublinguálisan és bukkálisan beadható készítményeket, valamint azokat a parenterálisan beadható készítményeket, mint például a szubkután, intramuszkulárls vagy intravénás beadásra alkalmas készítményeket. Az elérni kívánt terápiás hatás biztosítása céljából a hatóanyagok napi dózisa 0,1 mg és 50 mg között mozoghat testsúlykilogrammonként. Mindegyik dózisegység 1-500 mg hatóanyagot tartalmazhat megfelelő gyógyszergyártási hordozó- és/vagy segédanyagokkal kombinációban. Egy ilyen dózisegységböl naponta 1-4 adható be. A találmányt közelebbről a következő referenciapéldákkal és kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. referenciapélda a) Fenacil-malonsav-etilészter 240,25 mg etil-malonát, 138 g kálium-karbonát, 5 g kállum-jodid és 154 g fenacil-klorid 2 liter vízmentes acetonnal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd a szervetlen sókat kiszűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A fölös, reagálatlan etil-malonátot csökkentett nyomáson 50 Pa mintegy 60 °C-on ledesztilláljuk. A desztillációs maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti ketoésztert vörös olaj formájában kapjuk. Kitermelése 80,3*. b) 4-(Etoxí-karbonil)-6-feníl-4,5-díhídro-2H-piridazln-3-on Az a) lépésben kapott ketoészterből 40,5 g-ot feloldunk 70 ml abszolút etanolban, majd az így kapott oldathoz cseppenként hozzáadunk 7,25 g hidrazin-hidrátot 0 °C körüli hőmérsékleten keverés közben. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd a hőmérsékleten 24 órán át keverjük. A kapott sárgásbarna (beige) színű csapadékot kiszűrjük, a cím szerinti vegyületet kapva. A szűrlethez 3,62 g hidrazin-hidrátot adjnk, majd 24 órán át tartó keverést követően további mennyiségű cím szerinti piridazir.on-származékot különítünk el. Ugyanezt a műveletsort a szűrlettel mégegyszer megismétel jük. Az összes nyers terméket szili kagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet 37*-os hozammal nyerjük. c) 4-( E tox i - k ar bon i I ) -6-f en i I-2H - p i r i d azln-3-on [olyan (II) általános képletü vegyület, amelynek képletében Rí fenilcsoportot és Rz hidrogénatomot jelent] A b) lépésben kapott vegyületböl 9 g-ot feloldunk 200 ml ecetsavban, majd a kapott oldathoz keverés közben 11,18 g elemi brómot adagolunk. A reakcióelegy 5 perc eltelte után elszíntelenedik. Ezt követően szobahőmérsékleten / 2 órán át keverjük, majd ugyancsak keverés közben 200 ml vízbe öntjük. Az így kapott vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot szárazra pároljuk. A maradékot háromszor clklohexánnal fe vesszük a szennyezés eltávolítása céljából, majd a kapott sárgásbarna (beige) port szilikagél-oszlopon kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1:1 téfrogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet 51*-os hozammal kapjuk. Olvadásponja 150 °C. 2-7. referenciapéldák Az 1. táblázatban ismertetett (II) általános képletü vegyületek az 1. referenciapéldaban ismertetett módon állíthatók elő (4-klór-fenil)-(klór-metil)-ketonból, (4-fluor-fenil )-(klór-metil)-ketonból, (alfa-naftil)-(bróm-metil )-ketonból, (ciklohexil)-(klór-metiO-ketonból, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
