192971. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az A-51568 A-faktor és B-faktor antibiotikumok előállítására
3 192971 4 A találmány tárgya eljárás az A-51568 A-faktorként és B-faktorként jelölt antibiotikumok előállítására, az eddig még le nem írt Nocardia orientalis NRRL 15232 mikroorganiz- 5 mus vagy annak A-51568 antibiotikumot termelő mutánsának vagy variánsának tenyészetével süllyesztett aerob fermentációs körülmények között. A Nocardia orientalis NRRL 15232 törzs normális körülmények között az 10 A-51568 A- és B-faktorok kb. 95:5 arányú keverékét termeli. Ezek az antibiotikumok gátolják az olyan, főleg a Gram-pozitív Staphylococus és streptococcus nemzetiségekhez tartozó patogén mikroorganizmusok nőveke- 15 dósét, melyek a penicillinnel szemben ellenállóak. A mikroorganizmusok jelentékeny része patogén és számos humán és állati betegség kiváltó oka. Az évek során nagyszámú, a pa- 20 togén mikroorganizmusokkal szemben aktív antibiotikumot fedeztek fel. Ennek ellenére szükséges, hogy még hatékonyabb antibiotikumokat találjunk a patogén mikroorganizmusok okozta emberi és állati betegségek keze- 25 lésére. Az A-51568 A-faktor és B-faktor antibiotikumok a glikopeptid típusú antibiotikumok közé tartoznak és a Gram-pozitív mikroorganizmusokkal szemben hatékonyak. 30 A glikopeptid típusú antibiotikumos ismertek már e téren, ilyen többek között a vankomicin (Mc Cormick és munkatársai, 3 067 099 számú USA szabadalom 1962), mélynek szerkezetét Williamson és munkatársai 35 (J.Am.Chem.Soc. 103, 6580-6585, 1981) írták le az aktaplanin (A-4696 antibiotikum, Hamill és munkatársai, 3 952 095 számú USA szabadalom 1976), mely szerkezetének egy részletét Debono (4 322 343 számú USA szabadalom, 40 1982) irta le a risztocetin (765 886 számú brit szabadalom, 1957) - a risztocetin komplex egyik faktorának, a risztocetin A-nak szerkezetét Kalman és munkatársai (J. Am. Chem. Soc., 102, 897-905, 1980) írták le -, az 45 ovoparcin (Kunstmann és munkatársai 3 338 786 számú USA szabadalom, 1967), melynek szerkezetét Ellestad és munkatársai (J.Am.Chem.Soc. 103, 6522-6524,1981) Írták le. A találmányban szereplő antibiotikumok 50 és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik az (1) általános képlettel - ahol n jelentése 1 vagy 2 - jellemezhetők. Az antibiotikumot, melynek (1) általános képletében n jelentése 1, A-51568 A-faktornak, ahol n jelentése 2, 55 A-51568 B-faktornak nevezzük. Az (1) általános képletü antibiotikum . vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója szerepelhet készítményben, mint főalkotórész. Az A-51568 A-faktor fehér, amorf szilárd 60 anyag. Eiemanaiízise szerint az összetétel: C: 50,6336, H: 5,07*, N: 8,36*, S1: 8,19*, O: : 25,16*. A gyors-atom-bombázású tömegspektrometria szerint meghatározott molekulasúlya: 1435. 65 Az A-51568 A-faktor protonmágneses magrezonancia spektrumát dimetil-szulfoxidtan határoztuk meg 60 °C hőmérsékleten és 360 MHz-en. A szerkezeti képlet hattagú gyűrűit betűkkel jelöljük a (2) képletben ábrázoltak szerint. A ppm-ben megadott kémiai eltolódási adatokat az 1. táblázatban foglaljuk össze. 1. táblázat A-51568 A-faktor kémiai eltolódás adatai (60 °C) A gyűrű kémiai eltolódás 6.54 4.19 5.14 5.86 7.86 7.30 7.47 B gyűrű kémiai eltolódás-NH 8.24-1’ 5.72-? 5.63-e 5.22 C gyűrű kémiai eltolódás-NH----------X-2’ 4.78-1’ 5.18-OH 5.74-2 7.66-3 7.18-6 7.42 D gyűrű kémiai eltolódás-NH 8.45-1’ 4.47-2 6.26-4 6.42 E gyűrű kémiai eltolódás-N -i 8.54-r 4.47-2 7.17-5 6.72-6 6.79 Aszpargin kémiai eltolódás-NH 6.61 “OC 4.32-n 2.56 és 2.14-NH _.>7 _ •; » Î-OH “c.-5-6 3
