192964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiatriazin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

13

192964

14

(9) 3-{N-l2-(/2-guanidino-4-tiazolil/-metil tio )—etil ]-amino}-4-metil-5-(4-metil-fenoxí)-l,2,4,6-tiatriazin-l,l-dioxid

4,4 g 4-metil-3,5-bisz-(4’-metil-fenoxi)-1,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioxid 25 ml acetonitrillel készített kevert oldatához 2,8 g 2-guanidino-4- ( /2-amino-etil/-tiometil )-tiazolt adunk 10 ml etanollal készített oldat formájában. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük, szárazra pároljuk és szilikagéllel kromatografáljuk. Kloroform, metanol és 30%-os vizes ammonium elegyéből eluálva az elegyet, a cím szerinti terméket 4,4 g szilárd anyag formájában kapjuk. Op.: 194- 196 °C.

*H NMR (250 MHz, DMSO) 4:2,33 (3H, s), 2,67 (2H, t), 3,43 (5H, m), 3,67 (2H, s), 6,71 (1H, s), 7,15-7,29 (8H, m inc 4H, ex), 8,18 (1H, t, ex).

Analóg reakciókörülmények között a következő vegyületeket állítottunk elő:

(10) 3-{N-[2-(/5-metil-4-imidazolil/-metiltioetil]-amino}-4-metil-5-(4-metil-fenoxi)l,2,4,6-tiatriazin-l,l-dioxid

XH NMR (60 MHz, DMSO) 4:2,20 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,70 (2H, t), 3,35 (2H, t), 3,50 (3H, s),

3,78 (2H, s), 7,25 (4H, ABq), 8,01 (1H, s).

( 11 ) 3-{N-[2-( /5-dimetilaminometil-2-f uranil/-metiltio)-etil]-amino}-4-metil-5-(4-metil-f enoxi )-l ,2,4,6-tiatriazin-1,1- dioxid

AH NMR (60 MHz, DMSO) 4:2,20 (6H, s), 2,30 (3H, s), 2,70 (2H, t), 3,35 (2H, t), 3,48 (3H, s), 3,50 (2H, s), 3,80 (2H, s), 6,20 (2H, m), 7,25 (4H, ABq).

( 12) 3-N{-[3-(/3-pireridinometil/-fenoxi)-propil]-amino}-4-metil-5-(4-metil-fenoxi)-1,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioxid

!H NMR (60 MHz, DMSO) 4:1,55 (széles, 6H), 2,00 (m, 2H), 2,30 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 3,20

(s, 3H), 3,50 (s, 2H), 4,00 (t, 2H), 7,10 (m,

8H).

(13) 3-{N-[2-(/2-guanidino-4-tiazolil/-metiltio )-etil]-amino)-4-metil-5- ( 4-metil-f enoxi )-l,2,4,6-tiatriazin-1-oxid Op.: 96-98 °C.

*H NMR (250 MHz, DMSO) 4:2,32 (3H, s), 2,69 (2H, m), 3,44 (3H, s), 3,46 (2H, m), 3,64 (2H,

s), 6,57 (1H, s), 6,93 (4H, széles s, ex), 7,10

és 7,24 (4H, ABq), 7,78 (1H, t, ex).

Az utóbbi vegyületet a D. példa szerint oxidálva a (9) példa szerinti terméket kapjuk.

E. példa

R

(14) 3-{N-[ 2- ( /2- guanidino-4-tiazolil/-metiltio)-etil]-amino}-4-metil-5-amino-l, 2,4,6- -tiatriazin-1,1-dioxid

Vízmentes amroóniagázt buborékoltatunk 4,2 g E (9) példa szerinti termék 50 ml etanol és acetonitril 1:1 arányú elegyével késsiített oldatába, 10 perc alatt, szobahőmérsékleten. A kapott oldatot ezen a hőmérsékleten tartjuk 24 óráig, majd szárazra pároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, kloroform, metanol és 30%-os vizes ammónia elegyével eluáljuk és 2,9 g cím szerinti terméket kapunk.

Ezt az anyagot melegítés közben metanolban oldjuk és a jéggel hűtött oldaton keresztül 5 percig vízmentes hidrogén-bromid-gázt buborékoltatunk. A nitrogént ezután a jéggel hűtött oldaton keresztül fújjuk és a hidrobromid-só kikristályosodik. 2,27 g terméket kapunk, amely 248-250 °C-on olvad.

272 nm. E: 10.000;

\)ni (nujol) 3450-2500(B), 1655(n_), 1605(m), 1375(m), 1135(m) cm-1;

4i NMR (60 MHz, DzO) 4:2,70 (2H, t), 3,27 (3H, s), 3,37 (2H, t), 3,73 (2H, s), 6,98 (1H, b).

Analóg reakciókörülmények között a következő vegyületeket állítottunk elő:

(15) 3—{N—1 2-(/5-metil-4-imidazolil/-metiltio)-etil ]-amino )-4-metil-5-amino-1,2,4,6-tiatriazin-1,1- dioxi d

*H NMR (60 MHz, DMSO) 4:2,14 (3H, s), 2,60 (2H, t), 3,18 (3H, s), 3,33 (2H, t), 3,64 (2H, s),

6,08 (1H, széles), 7,18 (1H, széles), 7,54 (1H,

s) .

(16) 3(-N-[3-(3-/dimetilaminometil/-fenoxi)-propil J-amino}-4-metil-5-amino-1,2,4,6- -tiatriazin-1,1- dioxid

*H NMR (60 MHz, DMSO) 4:1,98 (2H, m), 2,13

(6H, s), 3,30 (2H, m), 3,33 (3H, s), 4,04 (2H,

t) , 6,9 (4H, m).

(17) 3-{N-[2-(/5-dimetilaminometil-2-furanil/-metiltio)-etil]-amino)-4-metil-5-amino-1,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioxid

iH NMR <60 MHz, DMSO) 4:2,18 (6H, s), 2,68 (2H, t), 3,25 (3H, s), 3,35 (2H, t), 3,52 (2H, s),

3,78 (2H, s), 6,10 (2H, m).

(18) 3-{N-| 3-(3-/l-piperidinil-metil/-fenoxi)-propill-amino )-:4-metil-5-amino-l,2,4,6- - tiatriazin-1,1 - dioxid

XH NMR (60 MHz, DMSO) 4:1,43 (széles, 6H),

1,95 (m, 2H), 2,30 (m, 6H), 3,20 (s, 3H), 3,40

(s, 2H>, 3,95 (t, 2H), 6,85 (m, 4H).

F. példa

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65