192951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fekélyellenes hatású pirimidin-származékok előállítására
17 192951 18 majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz izopropanolt adunk, éa ezt is ledesztilláljuk. A maradékot forró izopropanollal többször kivonatoljuk, a kivonatokat lehűtve az oldatlan szervetlen sókat kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztillláljuk. Ily módon üvegszerű anyag formájában a cím szerinti vegyülethez jutunk. Ezt a nyersterméket nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítva amorf szilárd terméket kapunk. Tömegspektrum: m/e: 406 (P+l). 22. példa 2-[2-(2-Dimetil-amino-metil-tiazol~4-il-metiltio)-etil]-amino-5-(5-metil-3-piridil)-metil-4--pirimidon-trihidroklorid A cím szerinti vegyület (3,5 mól vízzel képzett) hidrátjét 2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-aminból és 2-metiltio-5- -(5-metil-3-piridil)-metil-4-pirimidonból kiindulva állítjuk elő. Hozam: 6%. Op.: 80 °C-on habzik, 220-240 °C-on bomlik. 23. példa 2-f2-(2-Dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino-5-(2-metoxi-3-piridil)-metil-4--pirimidon A cím szerinti vegyületet hasonló módon, 2-(2-dime til-amino-me til- tiazol-4-il-me til— tio)-etil-aminból és 2-nitramino-5-(2-raetoxi-3-piridil)-metil-4-pirimidonból állítjuk elő. Hozam: 44%, üvegszerű anyag. 24. példa 2-r[2-(2-Dimetil-amino-meti]-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino-5-(2-hidroxi-3-piridil)-meiil-4-pirimidon-dihidroklorid A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-amint 2-nitramino-5-(2-metoxi-3-piridil)-metil-4-pirimidonnal reagál tatunk, majd az így kapott termékben szereplő 2- -metoxi-csoportot sósavas hidrolízis útján 2- -hidroxil-csoporttá alakítjuk. Hozam: 11%. Op.: 118-123 °C (etil-acetát és dietil-éter elegy éből étkristályosítva). A jelen találmány szerinti vegyületek előállításához kiindulási anyagként használt vegyületek előállítását az alábbi példákkal szemléltetjük. 25. példa 2-Dimetil-amino-metil-tiazo)-4-karbone;av-etil~-észter 15,5 g dimetil-amino-tioacetamid-hidroklorid, 20,5 g bróm-piroszölősav-etil-észter és 100 ml etanol elegyét körülbelül 4 órán ót forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson, forgó rendszerű desztilláló készüléken ledesztilláljuk. A 2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-karbonsav-etil-észtert tartalmazó maradékot feloldjuk dietil-éter és víz kétfázisú elegyében. A vizes részt leválasztjuk, a dietil-éteres részt vele azonos térfogatú vízzel kirázzuk, majd a dietil-éteres részt elöntjük. A két vizes részt egyesítjük és dietil-éterrel mossuk. E dietil-éteres mosófolyadékot elöntjük, és a vizes részt 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután szilárd kólium- karbonét hozzáadáséval lakmuszra meglúgosítjuk; ekkor a 2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-- karbonsav-etil-észter szabad bázis olaj formájában kiválik. Az olajat dietil-éterbe átrázzuk, a dietil-éteres oldatot megszáritjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot Bzilikagélen, gradiens elucióval (etil-acetát) nagynyomású folyadék-kromatográfiával tisztítjuk, így 2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-karbonsav-etil-észtert kapunk. Analízis: számított: C: 50,45, H: 6,59, N: 13,07, S: 14,96%; talált: C: 50,13, H: 6,39, N: 12,89, S: 15,04%. NMR-spektrum (CDCb, belső standard: tetrametil-szilán); delta: 1,43 (t, 3H), 2,40 (s, 611), 3,87 (s, 2H), 4,47 (q, 2H), 8,20 (s, 1H). A fent leírt módon, 20,4 g bróm-piroszölősav-etil-észter, 20,8 g N-metil-N-benzoil-tioacetamid és 100 ml atanol elegyét körülbelül 4 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot feloldjuk 65 ml 4,5 normál, vizes sósav-oldatban, az oldatot dietil-éterrel kirázzuk, és a dietil-éteres oldatot elóntjük. A vizes részhez hozzáadunk 11,5 g nátrium-karbonátot, ekkor az oldatban nem oldódó 2-(N-metil-N-benzoil-amino-metil)-tiazol-4- karbonsav-etil-észter kiválik, ezt dietiléterbe étrázzuk. A dietil-éteres oldatot megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláfjuk. Ily módon 20,2 g 2-(N-metil-N-benzoil-anrinometil)—tiazol-4-kar bonsav-etil-ész tért -kapunk, amely etil-acetátból átkristályosítva körülbelül 151,5-153,5 “C-on olvad. Analízis: számított: C: 59,19, H: 5,30, N: 9,20%; talált: C: 58,98, H: 5,25, N: 8,90%. NMR-spektrum (CDCh, belső standard: tetrametil-szilén, delta): 1,42 (t, 311), 3,07 (s, 3H), 4,41 (q, 2H), 4,98 (s, 2H), 7,40 (látszólagos s, 5H), 8,16 (s, 1H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
