192951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fekélyellenes hatású pirimidin-származékok előállítására
19 192951 20 2-Dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metanol és 2--dimetil-amino-wetil-tiazol-4-il-wetil-klorid-hidroklorid 12,5 g 2-dimetil-amino-metil-tiazol-4- -karbonaav-etil-észtert feloldunk körülbelül 35 ml vízmentes tetrahidro-furánban, és az oldatot nitrogén-atmoszférában körülbelül 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután 0-5 °C hőmérsékleten hozzécsepegtetünk körülbelül 130 ml 1 mólos tetrahidro-furános lítium-trietil-bórhidrid-oldatot. A reakcióelegyet körülbelül 2 órán át keverjük, majd -3 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 36 ml 6 normál vizes sósav-oldatot. Az illékony részeket csökkentett nyomáson, forgó rendszerű desztilláló készüléken ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, és az illékony részeket újra eltávolítjuk. Ezután újra vizet adunk a maradékhoz, és a vizes elegye! dietil-éterrel többször kirázzuk. A dietil-éteres részeket elöntjük, a vizes részt behűtjük, és szilárd kálium-karbonát hozzáadásával meglúgosítjuk. Az így kapott lúgos vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk. A lúgos vizes oldatban oldhatatlan 2-dimetill-amino-metil-tiazol-4-il-metanol ekkor átmegy az etil-acetátos fázisba; az etil-acetátos részeket egyesítjük és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd megszáritjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, ily módon barna olaj formájában körülbelül 7,7 g 2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metanolt kapunk. Analízis; számított: C: 48,81, H: 7,02, N: 15,26%; talált: C: 48,71, H: 6,77, N: 15,85%. NMR-spektrum (CDCla, belső standard: tetrametil-szilán, delta): 2,33 (s, 6H), 3,74 (s, 2H), 4,32 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 7,15 (s, 1H). Forrpont: 102 °C/67 Pa. A fent leírt módon eljárva, 22,5 g N-metil-N-benzoil-2-amino-metil-tiazol-4-karbonsav-etil-észtert nitrogén-atmoszférában feloldunk 125 ml vízmentes tetrahidro-furánban. Az oldathoz hozzáadunk 320 ml 1 mólos tetrahidro-furános lítium-trietil-bórhidrid-oldatot. (Az előző bekezdésben megadotthoz képest nagyobb mennyiségű bórhidridre van szükség, miután egyrészt az etil-észter-csoportot redukáljuk hidroxi-metil-csoportté, másrészt a benzoilcsoportot benzil-alkohol formájában leredukáljuk, és igy szekunder amin keletkezik.) A reakcióelegyet az előző bekezdésben leírt módon, úgy dolgozzuk fel, hogy először 6 normál vizes sósav-oldattal és vízzel elbontjuk, az illékony részeket ledesztilláljuk, és a maradékként kapott sűrű olajat feloldjuk kevés viz ób 60 ml dietil-éter kétfázisú elegyében. Az elegyhez hozzáadunk 1 ml 12 normál vizes sósav-oldatot, ezáltal a vizes részt erősen megsavanyitjuk. A dietil-éteres részt elválasztjuk, és a vizes részt ötször vele azonos térfogatú dietil-éterrel 26. példa kirázzuk. A dietil-éteres oldatokat elöntjük. A vizes részről a vizet csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a savas maradékot hűtés közben 50%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldattal (6 g nátrium-hidroxid, 6 ml vízben) erősen meglúgosítjuk. Ekkor a lúgos vizes közegben oldhatatlan 2-metil-amino-raetil-tiazol-4-il-metanol kiválik az oldatból. Az olajat etil-acetátba átrázzuk, az elegyet folyamatos extraktorban etil-acetáttal kirázzuk. Az oldószer ledesztillálása útján barnásszínű olaj formájában 10,7 g 2-metil-amino-metil-tiazol-4-il-metanolt kapunk. Ezt a terméket önmagában ismert módon alakítjuk dihidrokloriddá. Egy másik módszer szerint 2,14 g 2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-karbonsav-etil-észter és 0,38 g nátrium-bórhidrid 20 ml izopropanollal készült elegyét körülbelül 14 órán ét forraljuk. Lehűtés után óvatosan hozzáadunk 2 mi vizet, majd 4 ml normál vizes sósav-oldatot. Az illékony részeket ledesztilláljuk, a maradékhoz hozzáadunk 10 ml metanolt, és az elegyet körülbelül 1 órán át forraljuk. Utána a metanolt ledesztilláljuk, és a maradékot 10 ml izopropanollal vízfürdőn kivonatoljuk. Az izopropanolos oldatot leöntjük, és a szilárd részeket újabb 10 ml izopropanollal kivonatoljuk. Az izopropanolos oldatokat egyesítjük, az oldhatatlan részeket forrón kiszűrjük, majd a szűrletet lehűtjük.. A kivált kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük és izopropanolból átkristályositjuk. Ily. módon 1,73 g 2-dimetil-amino-metil~tiazol-4--il-metanol-hidrokloridot kapunk, op.: 153-154°C Analízis: számított: C: 40,28, H: 6,28, Cl: 16,99, N: 13,42%; talált: C: 40,38, H: 5,04, Cl: 17,24, N: 13,12%. A jelen példában leirt módon kapott hidroxíl-származékokat egyszerűen a megfelelő tiazolil-metil-kloridokká alakítjuk az alábbi eljárással: 1,05 g 2~dimetil-amino-metil~tiazol-4-il-metanol-hidroklorid 15 ml kloroformmal készült szuBzpenziójához hozzáadunk 2,50 g tionil-kloridot, és az elegyet körülbelül 1,75 órán át forraljuk. Az illékony részeket, beleértve a fölös tionil-kloridot is, ledesztilláljuk. A maradékot kloroformban szuszpendáljuk, óa a kloroformot ledesztilláljuk. Ezután a maradékot metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, ily módon 2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metil-klorid-hidrokloridot kapunk, op.: 136-138 °C. Analízis: számított: C: 37,01, H: 5,32, Cl: 31,21, N: 12,33%; talált: C: 37,13, H: 5,06, Cl: 31,41, N: 12,36%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
