192951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fekélyellenes hatású pirimidin-származékok előállítására
7 192951 8 A találmány Bzerinti (XX) általános képletû vegyületeknek a fentiekben ismertetett úton való előállítását a B-reakcióvázlattal szemléltetjük. A B-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben R-R2, X, A és B jelentése a fenti. Az (V) általános képletű aminok előállítását a 49 618. számú európai szabadalmi leírás ismerteti, a (VI) általános képletű pirimidin-származékokat pedig például a 4 216 318. számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő. A B-reakcióvázlatban szereplő (VI) általános képletű pirimidon- vagy pirimidin-tion-származékban Q jelentése valamely lehasadó csoport, mint például nitramino-, 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-tio-, benzil-tio-csoport, halogénatom, metil-szulfinil- vagy metán-szulfonil-csoport. Az ilyen pirimidon-származékokat ((VI) általános képlet, ahol X jelentése oxigénatom] kényelmesen előállíthatjuk gyürűzárási reakcióval, amely reakciót kívánt esetben egy alkilezési reakció követhet. így például reagáltathatjuk a (X) általános képletű oc-acil-észtert tiokarbamiddal, és így (VIb) általános képletű 2-merkapto-5-helyettesített-4-pirimidonhoz jutunk, majd ezt a köztiterméket például valamely alkil-halogeniddel vagy dialkil-szulfáttal, előnyösen valamely bázis jelenlétében alkilezhetjük, és így olyan, a B-reakcióvázlatban szereplő (VI) általános képletű reagenshez jutunk, ahol Q jelentése a könnyen lehasadó, rövidszénláncú alkil-tio-csoport. Ugyanezt a vegyületet közvetlenül is előállíthatjuk úgy, hogy a (X) általános képletű oc-acil-észtert előnyösen valamely bázis jelenlétében, valamely S-alkil-izotiourónium-sóval reagáltatjuk. Ha olyan (VI) általános képletű pirimidon-származékot kívánunk előállítani, ahol Q jelentése nitraminocsoport, akkor e célból a fenti (X) általános képletű oc-acil-észtert nitro-guanidinnel reagáltatjuk, mégpedig valamely rövidszénláncú alkanolban mint oldószerben, ób valamely bázis, előnyösen ugyanezen rövidszénláncú alkanol sója jelenlétében. A B-reakcióvázlatban szereplő olyan (VI) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése kénatom, úgy állítjuk elő, hogy valamely olyan (VI) általános képletű pirimidon-származékot, ahol X jelentése oxigénatom, valamely (e) általános képletű di-(rövidszénláncú alkil)-tiokarbamoil-kloriddal acilezünk, és az igy kapott O-dialkü-tiokarbamátot termikusán a megfelelő S-dialkil- kar bamáttá rendezzük át. Ez utóbbit elhidrolizélva a kivént pirimidin--tion-származékhoz [(VI) általános képlet, ahol X jelentése kénatom] jutunk. A fenti reakcióvázlatokat úgy rajzoltuk fel, hogy a tiazol-gyűrű 2-eB helyzetében lévő amino-alkil-csoport az egyes reakciólépések során lényegében változatlan, ugyanúgy szerepel, mint a kiindulási (I) általános képletü vegyületben (lásd A-reakcióváztat). Ha viszont olyan (XX) általános képletű végterméket kívánunk előállítani, amelyben R1 jelentése hidrogénatom, akkor a végterméket más úton kell előállítanunk. így például, ha R1 jelentése hidrogénatom és ugyanakkor R2 jelentése alkilcsoport, akkor az A-reakcióvázlattal szemléltetett reakciósort elvégezhetjük úgy, hogy a kérdéses nitrogénatomot benzilcsoporttal védjük, így előállítjuk az (V) általános képletű amin-származékot, majd a benzilc.soportot katalitikus hidrogénezés útján lehasítva jutunk az NHR2 általános képletű szekunder aminhoz. Hasonló módon, védőcsoportként használhatunk valamely acilcsoportot is, például benzoilcsoportot, és e védőcsoportot a reakciósor végén ismert módszerekkel hasíthatjuk le. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. 1. példa 2-[2-(2~Diineti]-amino-meti]-tiazol-4-il-metiltio)-etil l-amino-5-(3-piridil)-melil-4-pirimidon 1,24 g 2-nitramino-5-(3-piridil)-metil-4- -pirimidon, 1,14 g 2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-amin és 6 ml vízmentes etanol elegyét körülbelül 1 napig nitrogén-atmoszférában forraljuk. Utána az illékony részeket ledesztilláljuk, és így olajos maradékot kapunk. Ehhez az olajos maradékhoz vizet adunk, és a vizes elegyet dietil-éterrel és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. így 2-[2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino-5-(3-piridil)-metil-4-pirimidon! kapunk, amelyet dietil-éterbőt kristályosítunk. A terméket etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 122- -123 °C -on olvadó 2-f2-(2-dimetil-amino-metil-tiazcl-4-il-metiltio)-etil]-amino-5-(3-piridil)-metil-4-pirimidont kapunk, hozam: 0,68 g. Analízis: számított: C: 54,78, H: 5,81, N: 20,17%; talált: C: 54,94, H: 5,65, N: 19,91%. 2. példa 2-[2-(2-Dimetil-amino-wetil-tiazo]-4-il-m(itiltiol-etil l-amino-5-f5- ( 1,3-benzodioxoli]) ]~meLil-4-pirimidon Az 1. példában leírt módon eljárva, 1,09 g 2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-amin, 1,40 g 2-nitramino-5-[5-(l,3- -benzodioxolil)]-inetil-4-pirimidon és 6 ml vízmentes etanol elegyét körülbelül 1 napig forraljuk. Utána az illékony részeket ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal kivonatoljuk, az etil-acetátos részt vízzel mossuk, megszái ltjuk, és az etil-acetátot ledesztilláljuk. A maradékot ciklohexánnal eldórzsölve 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
