192951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fekélyellenes hatású pirimidin-származékok előállítására
5 192951 6 noátok, kaprilátok, akrilátok, formiátok, izobutirátok, kaprétok, heptanoátok, propiolátok, oxalátok, malonátok, szukcinétok, szuberátok, azebacátokj fumarátok, maleátok, mendelátok, butin-l,4-dioátok, hexin-l,6-dioátok, benzoátok, klór-benzoátok, raelil-benzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxi-benzoétok, fialátok, tereftalátok, benzol-szulfonátok, toluol-szulfonálok, klór-benzol-azulfonátok, xilol-szulfonátok, fenil-acetátok, fenil-propionótok, fenil-butirátok, citrátok, laktátok, 0-hidroxi-butirátok, glikolátok, malátok, tartárátok, metán-szulfonétok, propén-szulfonótok, naftalin-l-szulfonátok, naftalin-2-szulfonátok éB más hasonló sók. A (XX) általános képletű vegyületekben 3 vagy több báziBOs centrum lehet. E centrumok a következők: egy erősen bázikus aminocsoport a tiazol-gyűrű 2-es helyzetéhez kapcsolódó amino-alkil-csoportban, egy kevésbé bázikus centrum a pirimidon-gyűrü 2- -68 helyzetű szénatomjához kapcsolódó aminban, és a tiazol-gyűrű bázikuB gyűrűnitrogénje. A (XX) általános képletű vegyületekben jelen lehet egy negyedik bázikus csoport íb, a B csoportban, például, ha B jelentése piridilcsoport, akkor a piridin-gyűrű nitrogénatomja ugyancsak sót képez erős savakkal. így például, ha a sóképzéshez valamely ásványi savat használunk, például sósavat vagy bróm-hidrogénsavat, akkor trihidrohalogenideket készíthetünk. Előállíthatjuk a (XX) általános képletű vegyületek monohalogenidjeit vagy dihalogenidjeit is oly módon, hogy a bázis oldatát valamely savval titráljuk, és a részlegesen semlegesített bázis oldatáról az oldószert ledesztilláljuk. A gyengébb savak, például a fentiekben felsorolt szerves savak némelyike csak a 2-dialkil-amino-alkil-tiazol legbázikusabb centrumával képez sót. A találmány szerinti a (XX) általános képletű vegyületeket kényelmesen előállíthatjuk valamely (V) általános képletű, (2-amino-alkil-tiazol-4-il)-metil-tio-alkil-aminból kiindulva. Az (V) általános képletű kiindulási anyagok előállítását az A-reakcióvázlattal szemléltetjük. Az A-reakcióegyenletben a (II) és (III) általános képletben szereplő „alk" célszerűen metilcBoport vagy etilcsoport, míg az (I), (II), (III), (IV) és (V) általános képletekben szereplő R1 és Ra jelentése a fentiekben a (XX) általános képletű vegyületekre megadott. Az A-reakcióvázlattal szemléltetett módon valamely (I) általános képletű amino-alkil-tioacetamid savaddíciós sóját valamely (II) általános képletű fl-bróm-or-keto-észterrel, mint például bróm-piroszőlősav-etil-észterrel reagáltatva (III) általános képletű 2- -(amino-alkil)-liazol-4-karbonsav-metil-észterhez jutunk. Az így kapott (III) általános képletű észtert valamely alkalmas hidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel, lítium-trietil-bórhidriddel, nálrium-bórhidriddel, diizobutil-alimínium-hidriddel vagy más hasonlókkal redukálva a megfelelő, (IV) általános képletű hidroxi-metil-származékhoz jutunk. E 4-hidroxi-metil-tiazol-származékot ciBzleaminnal (2-merkapto-etil-aminnal) valamely sav jelenlétében reagáltatva, közvetlenül az (V) általános képletű (2-amino-alkil-tiazol-4-il-metiltiol-etil-aminhoz jutunk. Az A-reakcióvázlattal szemléltetett eljárásban a (IV) általános képletű vegyületéket úgy is átalakíthatjuk (V) általános képletű vegyületekké, hogy először a (IV) általános képletű vegyület hidroxi-metil-c.soportját például tionil-kloriddal halogénezve 4-klór-metil-tiazol-származékot állítunk elő, majd ezt a klórozott terméket ezután a megfelelő merkapto-alkil-amin nátrium-sójával reagáltatjuk. A klór-metil-oldalláncban szereplő klóratom helyett alkalmazhatunk lényegében bá-mely szokásos lehasadó csoportot (nukleofil helyettesítésére alkalmas csoportot), például p-toziloxi-, mezil-oxi- (metán-szulfoniloxi)-csoportot, klór, bróm vagy jódatomot, vagy más hasonlókat. Egy további módszer szerint eljárhatunk úgy is, hogy a 4-klór-metil-tiazol-hidrokloridot (vagy más alkalmas savaddíciós sót) a merkapto-alkil-amin valamely sójával, például sósavas sójával összeömlesztjük, és így a kívánt (V) általános képletű primer aminhoz jutunk. A jelen találmány szerinti (XX) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű amint valamely olyan pirimidon-származékkal reagáltatunk, amely pirimidon-származék a 2-es helyzetben valamely olyan Q általános képletű csoportot visel, amely nukleofil helyettesítési reakcióban primer aminocsoportra cserélhető. Az ilyen, nukleofil helyettesítési reakcióban lecserélhető csoportok a szakemberek előtt ismeretesek. Példaképpen megemlítünk azonban néhány ilyen csoportot: ilyenek a nitramino-, 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-tio-, aralkil-tio- és tipikusan benzil-tio-csoporl, halogénátom, mint például klór- vagy brómatom, továbbá metil-szulfinilvagy metán-szulfonil-csoport. Ha Q jelentése nitraminocsoport, akkor oldószerként valamely rövid szénláncú alkanolt, mint például etenolt, vagy piridinl vagy acetonitrilt használhatunk, és ebben az esetben a reakcióelegyet előnyösen melegítjük, kényelmesen az oldószer forrpontján dolgozunk. Ha Q jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoport, akkor a reakciót melegítéssel végezzük, valamely oldószerben vagy oldószer nélkül. Ha oldószert használunk, akkor alkalmas ilyen oldószerek a dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, piridin és rövidszénláncú alkanolok, mint például az etanol. A kondenzációs reakciót általában 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, általában a legalkalmasabb oldószer forrpontján végezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
