192951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fekélyellenes hatású pirimidin-származékok előállítására
25 192951 26 metil-jodidot. Ily módon 1,46 g 2-metiltio-5- -(3-piridil)-metoxi-4-pirimidont kapunk, op.: 186-187 °C. 30. példa 2-Nitramino-6-metil-5-(3-piridil)-metil-4-pirimidon 75 ml vízmentes metanolhoz 1,8 g nátriumot adva metanolos nátriuin-metilát-oldatot készítünk. Utána nitrogén-atmoszférában hozzáadunk 7,04 g szárított nitroguanidint. A reakcióelegyet körülbelül félórán át forraljuk, majd hozzáadunk 15 g a 4 216 318. számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított 2-(3-piridil)-metil-acetecetsav-etil-észtert. Az elegyet körülbelül 19 órán át forraljuk, majd az illékony részeket ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk vízben, a vizes oldatot kloroformmal négyszer kirázzuk, és a kloroformos részeket elöntjük. A vizes rész pH-ját 5 normál, vizes sósav-oldattal 6-ra állítjuk, és az ekkor csapadék formájában kiváló 2-nitramino-6-metil-5-(3- -piridil)-metil-4-pirimidont kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 7,1 g terméket kapunk, op.: 231-233 °C. Ezt a terméket dimetil-formamid és metanol elegyéből étkristályoBÍtva 4,8 g 2-nitramino-6-metil-5- -(3-piridil)-metil-4-pirimidont kapunk, op: 238-239 °C. 31. példa 2-Metiltio-5-(3-piridil)-metil-4-pirimidin-tion 1,2 g nátrium-hidrid 40 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához nitrogén-atmoszférában hozzáadunk 11,7 g 2- -metiltio-5-(3-piridil)-metil-4-pirimidont, és a reakcióelegyet keverés közben addig melegítjük, míg a szuszpendált hidrid teljes menynyisége el nem tűnik. Ezután a szobahőmérsékleten, kis részletekben hozzáadunk 7,4 g dimetil-tiokarbamoil-kloridot, majd a reakcióelegyet 3 órán ét 75 °C hőmérsékleten keverjük. Utána 400 ml 1%-os, vizes kálium-hidroxid-oldatra öntjük. Ekkor a reakcióban keletkező 0- [ 2-me tiltio- 5- ( 3-piridil ) -metil-4--pirimidil]-dimetil-tiokarbamát kiválik, ezt kiszűrjük, majd vízzel és dietil-éterrel mossuk. A terméket izopropanolból étkristályositva 3,22 g 0-[2-raetiltio~5-(3-piridil)-metil-4-pirimidill-dimetil-tiokarbamétot kapunk, op.: 122- -123 °C. 2,67 g, az előző bekezdésben leírt módon kapott karbamátot félórán át keverés közben 180 °C hőmérsékleten keverünk, majd feloldjuk 10 ml metanol és 10 ml 1 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyében. Az oldatról a vizet és a metanolt ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk vízben. A vizes oldatot hűtés közben 10 ml 1 normál, vizes sósav-oldattal semlegesítjük. A fenti reakcióban keletkező 2-metiltio-5-(3-piridil)-metil-4-pirimidon-tion ekkor kiválik, ezt kiszűrjük és vízzel mossuk. Szárítás után a termék 211- -213 °C-on olvad. Analízis: számított: C: 52,98, H: 4,45, N: 16,85%; talált: C: 52,74, H: 4,16, N: 17.14X. 32. példa e •' s 2-Nitramino-5-(4-piridil)-metil-4-pirimidon :íc 75 ml vízmentes metanolban, nitrogén-atmoszférában feloldunk körülbelül 1,77 g nátriumot. A metanolos nátrium-metilát-oldatot lehűtjük, és hozzáadunk 7,28 g szárított nitro-guanidint. A reakcióelegyet rövid ideig forraljuk, majd hozzáadunk 14,5 g 2-formil- 3- ( 4-piridil )-propionsav-etil-észtert, amelyet a 4 216 318. számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett módon állítunk elő. A reakcióelegyet körülbelül 19 órán át forraljuk, majd az illékony részeket ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk vízben, a vizes elegyet kloroformmal háromszor kirázzuk és a kloroformos részeket előntjük. Utána a vizes részt körülbelül 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 15,4 ml 5 normál, vizes sósav- oldatot. A fenti reakcióban keletkező 2-nitramino-5-(4-piridil)-metil-4-pirimidon ekkor kiválik, ezt kiszűrjük, vízzel mossuk ób megszárítjuk. Ily módon 9,9 g terméket kapunk, op.: körülbelül 228-229 °C. A fent leírt módon eljárva, nátrium-metilátból és nitro-guanidinből melegítés útján nátrium-sót állítunk elő. Utána hozzáadunk ? 7,8 g 2-formil-3-(2-piridil)-propionsav-etil-észtert, amelyet a 4 216 318. számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítunk elő. A 2-nitramino-5-(2-piridil)-metil-4-pirimidont a fent leírt módon különítjük el és tisztítjuk meg. Op.: körülbelül 195- -197 °C, hozam: 17,2 g. A jelen találmány szerinti vegyületek hatékonyan gátolják a Ib-receptorokat (Hi-receptor antagonisták), és így várható, hogy fekélyellenes szerekként lehet e vegyületeket alkalmazni. A íh-receptoroknak az emlősök gyomorsav kiválasztásával való kapcsolatát Black és munkatársai írták le, Natura, 236, 385 (1972). A jelen találmány szerinti vegyüleleknék a Hí-receptorokra gyakorolt gátló hatását az alábbi módon mérjük. Nőstény albínó patkányokat a kísérlet megkezdése előtt 24 órával ösztronnal kezelünk. Utána az állatokat leöljük, a méhszarvakal kipreparáljuk és a kipreparált szerveket De Jalon-féle oldatot tartalmazó szervfürdőbe helyezzük, szobahőmérsékleten. Miután az egyensúly beállt, a szövetcsíkokat 50 mmól vizeB kálium-klorid-oldat hatásának tesszük ki, ennek hatáséra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
