192951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fekélyellenes hatású pirimidin-származékok előállítására
27 192951 28 tartÓB összehúzódás jön létre. Ebben az őszszehúzódott állapotban a hisztamin a dózistól függő, a Hj-receptorok által közvetített elernyedést vált ki. Minden egyes szövetmintán í elvesszük a hisztamin dózis-válaszreakció görbét. Miután ezt a görbét meghatároztuk, a hisztamint alaposan kimossuk, majd a fürdőbe félórás időtartamra 10"* mólos koncentrációban beadagoljuk a jelen találmány szerinti antagonistákat. Ezután megint összehúzódást váltunk ki vizes kálium-klorid-oldattal az antagonists jelenlétében, majd újra felveszszük hisztamin dózis-válaszreakció görbét. Egy kompetitiv antagonists jelenlétében a hisztamin dózis-válaszreakció görbe az eredeti görbével párhuzamosan jobbra tolódik, és az új görbe maximuma ugyanakkora, mint a kontroll görbéé. Ezután az antagonists minden egyes koncentrációjára kiszámítjuk a dózisarányt (DA), mégpedig oly módon, hogy a hisztaminnak a kompetitiv antagonists jelenlétében mért EDso értékét elosztjuk a hisztaminnal kapott kontroll EDso-értékkel. Az antagonists disszociációé állandóját (Kí) a dózisarányokból az alábbi egyenlet szerint számítjuk: Kb=[ antagonists] (DA-1). Belső standardként cimelidint használunk. A fenti mérést a találmány szerinti néhány vegyülettel elvégezve az I. táblázatban megadott eredményeket kapjuk. A táblázat első oszlopában megadjuk a vizsgált vegyület nevét, és a második oszlopban a disszociációs állandó negatív logaritmusát. I. Táblázat A vegyület neve -logKii * 2 2-[2-( 2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino- 5- ( 3-piridil ) - -metil-4-pirimidon 8.96 2- [ 2- ( 2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino-5-5- (1,3-benzodioxolil) ]-metil-4-pirimidon 8.36 2-[2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino-5-(6-metil-3- -piridil)-metil-4-pirimidon 7.95 2- [ 2- ( 2-dimetil-amino-me- ' til-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino~5-(4-piridil)-metil-4-pirimidon 7.89 2-[ 2- (2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil ] -amino- 5- ( 2-pirid il) - -metil-4-pirimidon 7.76. A Hî-receptorokat gátló hatás mérésére szolgáló másik eljárásban izolált kecskebéka gyomor-nyálkahártyát használunk, lást Warrick ée Lin, Communications in Chem. Pathology and Pharmacology, 13, 149 (1976). A mérést a következőképpen végezzük: Kecskebéka (Rana catesbeiana) gyomrának nyálkahártyáját elkülönítjük a gyomor izomzatától, és a nyálkahártyát egy pár, plexiüvegből készült Ussing-kamra közé helyezzük. A kamrákat béka Ringei—oldattal töltjük meg, és a sav-kiválasztást hisztaminnak a nyálkahártya savós-hártyás oldatára való adagolásával serkentjük. A hisztamin végső koncentrációja: 10"* mólos. A savtermelést pH=4,5-nél automatikusan titráljuk. Miután a savtermelés a 10'* mól koncentrációjú hisztamin hatására állandó értéket vett fel, a nyálkahártyának a savós-hártyás oldalán lévő kamrába beadagoljuk a jelen találmány szerinti antagonistát, és meghatározzuk a Ib-antagonista minden egyes koncentrációjában a maximális gátlás mértékét. A dózis-válaszreakció görbéből meghatározzuk a hatóanyag EDso-értékét. A jelen találmány szerinti vegyületeket ezzel a módszerrel vizsgálva a II. táblázatban megadott értékeket kapjuk. A táblázat első oszlopéban megadjuk a (XXb) általános képletű vegyületben szereplő pirimidon-gyűrű 6-os helyzetében lévő helyettesítőt és a B-csoportot, a harmadik oszlopban pedig a moláris EDso-értéket. II. Táblázat R B EDso, mól H 3-piridil 1.15x10-’ H 6-metil-3-piridil 1.35x10-« H 6-metoxi-3-piridil 1.26x10*« H 6-hidroxi-3-piridil 2.52xl0'7 H 5-(l,3-benzodioxolil) 1.11x10-* H 4-piridil 1.96xl0-7 H 2-piridil 1.63xl0-7 H 5,6-dimetil-3--piridil 2.35x10-« CHa 3-piridil 2.00x10-« H 2-metoxi-4-piridil 3.00x10-« H 2-hidroxi-4-piridil 6.03x10-’ A hatóanyagoknak a gyomorsav kiválasztásét gátló hatását in vivo körülmények között gyomorsipolyos kutyákon mérjük, amelyeken egy inakt (nem denervált) gyomorsipolyt és egy denervált (vágusz átvágott) Heidenhain-kisgyomrot alkalmazunk. Hisztamin intravénás (vénába adott) infúzió5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
