192942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált feniléterek előllítására
43 192942 28. példa 1 g a 3. példában leírt módon előállított l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi- fe noxi)-etilamino]-3-{4-[4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanol 20 ml dimetilformamiddal készített oldatához keverés és jéggel történő hűtés közben 0,48 g kálium-terc-butilátot adunk. 10 perc múlva 0,3 g metiljodid 1 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá 20 perc alatt. Ezután 2 órán át keverjük tovább szobahőmérsékleten, az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 700:50:1 arányú kloroform-metanol-ammónia keveréket alkalmazunk. így két izomer vegyületet állítunk elő: az 1—[ 2— ( 3— -karbamoil-4-hidroxirfenoxi)-etilamino]-3-{4- -[l-metil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt, mely 195-197“-on olvad és az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[l-metil-5-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il)-fenoxi}-2-propanolt, mely 157-159°-on olvad. Az előzőekben leírt metilezés diazometán alkalmazásával is végrehajtható: 1 g l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il)-fenoxi}r2-propanol 30 ml metanollal készített oldatát feleslegben alkalmazott éteres diazometán oldattal reagáltatjuk és egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióoldat feldolgozása az előzőekben leírtak szerint történik és a keletkezett végtermékek azonosak az ott előállítottakkal. 29. példa 5,2 g l-[4-(l,6-dihidro-l-metil-6-oxo-2- -piridiniI-fenoxi]-3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-N-benzil-etilamino]-2-propanol 100 ml metanollal készített oldatát 1 g palládium-szén katalizátor (5%) jelenlétében normál körülmények között hidrogénezzük. A hidrogénezett keveréket szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot etilacetáttal mossuk. Izopropanolból történő átkristályositás után a tiszta l-[4-(l,6-dihidro-l-metil-6- -oxo-2-piridinil-fenoxi]-3-[2-(3-karbamoil-4- -hidroxi-fenoxi)-etilamino]-2-propanolt nyerjük, mely 148-150°-on olvad. A kiindulási anyagként alkalmazott N-benzil vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: a) 5,54 g 6-(4-benziloxi-fenil)-oc-piridont [J. Thesing és A. Müller, Chem. Ber. 1957, 711, olvadáspont 210-212°], 4,2 g káliumkarbonátot és 2 ml metiljodidot 40 ml dimetilformamidban 48 órán át keverünk szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 190 ml metilénkloriddal felkeverjük. A szervetlen alkotórészeket kiszűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. Egy halványbarna színű por alakú anyagot nyerünk, melyhez 0,5 ml metiljodidot adunk, és egy csöreaktorban 13 órán át 150° fi rdőhőmérsékleten melegítjük. A reakciókeveréket 100 ml metilénkloridban oldjuk, egymást követően vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 80 ml etilacetátból átkristélyosítva nyerjük a 167-170° olvadáspontú 6—(4— -benziloxi-fenil)-l-metil-oc- piridont. b' 18,4 g 6-(4-benziloxi-fenil)-l-metil-oc-piridont 550 ml metanolban oldunk és 10 g palládium-szén katalizátor (5%) jelenlétében hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, és a katalizátort metanollal utánamossuk. A mets nolos oldatból bepárlással kristályosítjuk ki a 6-(4-hidroxi-fenil)-l-metil-oc-piridont, mely 216-238°-on olvad. c} Ennek a terméknek 6,35 g-ját, 63 ml epiklórhidrint és 8,7 g káliumkarbonátot 2 ólán át melegítünk 125° fürdóhőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután metilénkloriddal hígítjuk, szűrjük és a szűrletet szárazra pártijuk. A visszamaradó olaj-kristály keveréket 10 ml dimetoxietánból kristályosítjuk át. így a 3-[4-(l-metil-2-oxo-dihidropiridin-6-il)frnoxi]-l,2-epoxipropánt nyerjük, d Az előző pontban leírt módon előállított 3,3 g epoxidot és 4,3 g 5-[2-(benzilamino)-eto? i]-szalicilamidot 31 ml izopropanolban melegítünk, 90° fürdóhőmérsékleten. A kezdetben oldat alakú reakcióelegyból egy szuszpenzió képződik, melyet 4 óra múlva lehűtünk és szűrünk. A keletkezett kristályos anyagot 40 ml metilcelloszolvból kristályosítjuk át, így a 3-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-l-[4-( l,6-dihidro-metil-6- -oxo-2-pirid inil)-fenoxi]-2-propanol t kapjuk, mily 177-179°-on olvad. 30. példa 1,35 g l-[4-(3,4-dihidro-3,6-dimetil-4- -oxo-2-pirimidinil-fenoxi]-3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-N-benzil-etilamino]-2-propanolt oldunk 20 ml metanolban és 0,3 g palládium-szén katalizátor (5%) jelenlétében normál körülmények között hidrogénezzük. A míleg reakcióelegyet szűrjük, a szüredéket míleg metanollal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz 45 ml izopropanolt adunk, 1 órán át keverjük, majd a keletkezett. amorf csapadékot szűrjük. A szűrlet pH— -.át 2 n etanolos sósav-oldattal körülbelül l értékre állítjuk, így az l-[4-(3,4-dihidro-3,6- -dimetil-4-oxo-2-pirimidinil-fenoxi]-3-[2-(3- -karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-2-propanol válik ki hidroklorid alakjában. A termeket metanolból átkristályosítjuk, majd 18 órán át szárítjuk 0,14 mbar nyomáson, 80°-on. A keletkezett vegyület gázfejlödés kőzr, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 !3
