192942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált feniléterek előllítására
45 192942 ben olvad 174-176°-on, és kristályvizet tartalmaz. A kiindulási anyagként alkalmazott N-benzil vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: a) 3,5 g 4-benziloxi-N-metil-benzamidin 35 ml etilacetáttal készített oldatához 20 mg nátriummetilátot adunk és a reakcióelegyet 17 órán át keverjük 100° fürdőhőmérsékleten. A keletkezett barna színű oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etilacetátban oldjuk. Az oldatot egymást követően 0,5 n nátriumhidroxid-oldattal, vízzel, majd telitett vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 99:1 arányú metilénklorid-metanol elegyet akalmazunk. így kristályos állapotban nyerjük a 2- -( 4-benziloxi-fenil )-l,4-dimetil-lH-pirimidin-G-ont. b) Ennek a terméknek 1,8 g-ját 20 ml metanolban oldjuk és 0,3 g 55%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében, normál körülmények között hidrogénezzük. A feldolgozás során nyert kristályos terméket metilcelloszolvból kristályosítjuk át, így a 2-(4-hidroxi-fenil)-l,4-dimetil-lH-pirimidin-6-ont nyerjük, mely körülbelül 260“-on olvad. c) Ez utóbbi termék 0,6 g-ját 10 ml epiklórhidrinnel és 0,58 káliumkarbonáttal keverjük egy órán át 130° fürdóhómérsékleten. Feldolgozás után sárga viszkózus, olajos anyag alakjában képződik az 1—[4—(3,4—dihidro—3,6—dimetil—4—oxo—2—pirimidinil)—fenoxi]—2,3— -epoxipropán. d) Az előző pontban leírt módon előállított nyers termék 0,9 g-ját 5 ml izopropanolban 0,87 g [2-(benzilamino)-etoxi]-szalicilamiddal keverjük 7 órán át 95° fürdóhómérsékleten. Ezután 10 ml izopropanollal hígítjuk és 1,5 ml 3 n éteres sósavoldatot öntünk hozzá. A keletkezett csirizes csapadékot dekantáljuk és vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és etil-acetáttal kezeljük. A szerves fázist feldolgozzuk, így az l-[4-(3,4-dihidro-3,6- di me til-4-oxo-2-pirimidinil )-fenoxi]-3-[ 2- ( 3- -karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-N-benzil-etil-amino-2-propanolt nyerjük, melyet tisztítás nélkül dolgozunk fel. 31. példa l-[2-(3-karbamoil)-4-hidroxi-fenoxi-l-metil-etilidén-imino]-3-{4-[l-metil-4-(trifluor-metil)-lll-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanol 20 ml metanolos oldatát 1 csepp tömény kénsav hozzáadása után 0,2 g platina-szén katalizátor (10%) jelenlétében 1 mól egyenértéknyi mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A keletkezett barna olajos anyag diasztereomer keverék alakjában tartalmazza az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)- {l-metíÍ-etil-amino)]-3-{4-[ l-metil-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt A termék a feltételezett szerkezettel egyenlő Proton-NMR-spektrummal rendelkezik (100 MHz, DMSO-ds). Op.: 195-197 °C. A kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy 0,8 g l-amino-3-{4-[l-metil-4-(trifluor-met il)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt és C ,6 g 5-(2-oxo-propoxi)-szalicilamidot szobahőmérsékleten oldunk 20 ml metanolban. 44 32. példa Az l-[2-(3-karboxi-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[l-metil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanol nátriumsó 4,5 g-ját 50 ml In metanolos sósavban oldjuk és 48 órán át melegítjük visszafolyatás közben. A reakcióelegyet hűtjük, a kiváló nátriumkloridot szűrjük, a szűrletet forgó bepárlón bepároljuk. A megfelelő metilésztert tartalmazó maradékot kétszer kezeljük metanollal, majd bepároljuk, a maradékot 20 ml dioxínban oldjuk, az oldathoz 50 ml tömény ammónia-oldatot adunk és 40 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk, a maradékot vízzel felkeverjük, a csapadékot szűrjük, majd szárítás után metanolból átkristályosítjuk. így az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[ l-metil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazcl-2-il]-fenoxi}-2-propanolt nyerjük, mely 195-l97a-on olvad. A kiindulási anyagként alkalmazott l-[2- -(3-karboxi-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4- -[ l-metil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanol nátriumsót a következőképpen állíthatjuk elő: 5,0 g l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)- etilamino]-3-{4-[ l-metil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt 75 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatban, nitrogén atmoszférában 20 órán át forralunk visszafolyatás közben. Az oldatot lehűtjük, a kiváló sót szűrjük és vízből átkristályosítjuk. A terméket nagy vákuumban szárítjuk, 80°-on. Az így keletkezett l-[2-(3-karboxi-4-hidroxi-fen3xi)-etilamino]-3-{4-( l-metil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanol nátriumsó 236-238“-on olvad. 33. példa 1,35 g ( l-[N-benzií-2-(3-karbamoil-4- -hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(l,4-dimetil-lH-pirimidin-6-on-2-il)-fenoxi]-2-propanolt oldunk 20 ml metanolban és 0,3 g palládium-szén katalizátor (5%) jelenlétében normál körülmények között hidrogénezzük. A meleg reakcióelegyből a katalizátort kiszűrjük, meleg metanollal mossuk, és a szűrletet bepárolji k. A maradékhoz 45 ml izopropanolt adur k, egy órán át keverjük, az amorf csafy 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
