192942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált feniléterek előllítására
42 4 192942 a) 9,18 g 4-hidroxitiobenzamid 90 ml etanollal készített oldatához 12,6 g l-bróm-3,3,-3-lrifluoi—aeetonf csepegtetünk, nmjcl 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 1 ml tömény kénsavut adunk hozzá és 18 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk, a maradékot jeges vízzel hígítjuk és a keveréket etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és kis térfogatúra pároljuk be. Hexán hozzáadásával kristályosítjuk ki a 2-(4-hidroxi-fenil)-4-(trifluor-metil)-tiazolt, mely 161-162°-on olvad. b) 5 ml epiklórhidrin és 0,5 g káliumkarbonát keverékét visszafolyatás közben melegítjük. Egy részletben 0,5 g 2-(4-hidroxi-fenil)-4-(trifluor-metil)-tiazolt adunk a reakcióelegyhez, majd további 15 percen át forraljuk visszafolytás közben. Lehűtés után szűrjük, a szűrletet forgó bepárlóban bepároljuk, a maradékot 6 ml diklórmetánban oldjuk, az oldathoz 100 ml tetrabutilammóniumhidrogénszulfátot és 6 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk és 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk, majd forgó bepárlóban bepároljuk. A maradékot éter-hexán elegyböl kristályosítjuk át, igy a 2-[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-(trifluor-metil)-tiazolt nyerjük, mely 97-98°-on olvad. c) 7,0 g 2-[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-4- -(trifluor-metil)-tiazol és 6,01 g 5-[2-(benzilamino)-etoxi]-szalicilamid 150 ml izopropanollal készített oldatát 18 órán át forráljuk visszafolyatás közben. Az oldószert végül forgó bepárlóban távolítjuk el. Az eközben olajos anyag alakjában kivált l-[N-benzil-2- -(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3- -{4-[4-(trifluor-metil)-tiazol-2-ilJ-fenoxi}-2- -propanolt tisztítás nélkül dolgozzuk fel. 26. példa 3,0 g nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(triazol-2- -il)-fenoxi]-2-propanol 30 ml jégecet és 3 ml trifluor-ecetsav elegyével készített oldatát 0,69 g palládium-szén katalizátor (10%) jelenlétében normál nyomáson és 45° a hidrogén felvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A szuszpenziót egy szűrő segédanyagon át szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot jeges vízzel hígítjuk, a pH-értéket ammóniával 9-re állítjuk majd etilacetáttal többször extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk, így az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)t-tilami no ]-3-[4-(tiazol-2-il)-fenoxi]-2-propánok nyerjük, mely 136-133°-on olvad. A kiindulási anyagként alkalmazott 1-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil- 5 anino]-3-[4-(tiazol-2-il)-fenoxi]-2-propanolt a következőképpen állíthatjuk elő: a) 5 ml epiklórhidrin és 0,79 g káliumkarbcnát visszafolyatás közben melegített keverékéhez egy részletben 0,5 g 2-(4-hidroxi-10 -f.;nil)-tiazolt adunk és további 20 percen át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és a szűrletet forgó bepárlón bepároljuk. A maradékot 6 ml diklórmetánban oldjuk, az oldathoz 100 mg 15 tetrabutilammóniumhidrogénszulfátot és 6 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk és 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert forgó 20 bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot éter-hexán elegyböl kristályosítjuk át, igy a 82-83° olvadáspontú 2-[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil-tiazolt nyerjük. b) 6,50 g 2-[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-tia- 25 zol és 5-(2-benzilaminoetoxi)-szalicilamid 153 ml izopropanollal készített oldatát 18 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk. Az olajos anyag alakjában kiváló 1-[N- 30 -benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilarrino]-3-[4-(tiazol-2-il)-fenoxi]-2-propanolt nyers állapotban dolgozzuk fel. 27. példa 8,39 g l-amino-3-(4-[l-metil-4-(trifluor-n etil)-lH-imidazol-2-il)-fenoxi]-2-propanol 253 ml metanollal készíteti; oldatához 4,28 ml 5,9 metanolos sósavoldatot adunk. Szilárd kálit, mhidroxid hozzáadásával a pH értéket 8-9- -re állítjuk, majd 25 g molekulaszűrőt (pórus nagyság 3 Â), 5,6 g 2,3-dihidro-2,2-dimetil-7- -(2-oxo-etoxi)-4H-l,3-benzoxazin-4-ont és vé- 43 gül 0,59 g nátriumcianobórhidridet adunk hozzá. A megfelelő Schiff bázist tartalmazó keveréket 18 órán át szobahőmérsékleten majd 50 ml 5,9 n metanolos sósavoldat hozzáadása után még egy órán át visszafolyatás 50 közben forralva keverjük, szűrjük és az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálcszerként 40:50:5 arányú kloroform-metanol-ammónia elegyet alkalmazunk. A fófrakciókból az oldószert eltávolítjuk, a maradékot metanolból átkristályosítjuk, így az l-[2-(4- -karbamoil-5-hidroxi-fenox:.)-etilamino]-3-{4- -[ t-metil-4-(trifluor-metil)- lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt nyerjük, mely 195-197°- 60 -on olvad. 22
