192942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált feniléterek előllítására
192942 40 etilacetáttal. A szerves fázisokat egyesitjük, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kroniatografáljuk. Eluálószerként 1:1. arányú etilacetát-hexán elegyet alkalmazunk. A főfrakciókból kristályosodó olajos anyag alakjában különíthető el az l-(2-hidroxi-etil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-(trifluormetil)-lH-imidazol. b) 14,6 g l-(2-hidroxi-etil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-(trifluor-nietil)-lH-imidazol és 8,7 g D,L-metionin 90 ml metánszulfonsavval készített oldatát 24 órán át keverjük 110°-on, ezután lehűtjük, jégre öntjük, etilacetáttal többször extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet kis térfogatúra pároljuk be. Hexán hozzáadásával kristályos alakban nyerjük az l-(2-hidroxi-etil)-2-(4-hidroxi-fenil)-4-(trifluor-metil)-lH-imidazolt. A termék olvadáspontja 186-188°. c) 3,26 g l-(2-hidroxi-etil)-2-(4-hidroxil-fenil)-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol és 9,26 g vízmentes káliumkarbonát 95 ml epiklórhidrinnel készített szuszpenzióját 1 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután a reakcióelegyet jégfürdővel lehűtjük, szűrjük, a szűrletet forgó bepárlón bepároljuk. A viszszamaradó olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetátot alkalmazunk. A főfrakciókat egyesitjük, hexán hozzáadásával kristályosítjuk. így 2-[4-(2,3- -epoxi-propoxi)-fenil]-l-(2-hidroxi-etil)-4- -(trifluor-metil)-lll-imidazolt nyerjük, mely 110-112°-on olvad. 39 24. példa 1,0 g nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-benziloxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[l,4- ill. l,5-dimetil-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt oldunk 10 ml metanolban és 0,1 g palládium-szén katalizátor (5%) jelenlétében normál körülmények között a hidrogén felvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A katalizátort ezután kiszűrjük és az oldószert forgó bepárlóban távolítjuk el. A maradékot etilacetát-éter elegyböl kristályosítjuk át. így az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fe noxi)-etilamino]-3-{4-[l,4- ill. l,5-dimetil-lH-imidazol-2- -il]-fenoxi}-2-propanolt nyerjük, mely izomerkeverék és 1:1 arányban tartalmazza az alkotórészeket. A kiindulási anyagként alkalmazott l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-benziloxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[l,4- ill. 1,5-dimetil-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt a következőképpen állíthatjuk elő: a) 40 g 5-[2-(benzilamino)-etoxi]-(0-bcnzil)-szalícilamid 800 ml metanollal készített oldatát 16 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Az Így nyert l-[N-benzil-2-(3~karbamoil-4-benziloxi-fenoxi)-etilamino]-3-(4-benzaldehid)-et tartalmazó oldatot a következőképpen dolgozzuk fel: b) A reakcióoldatot további 800 ml metanollá1 hígítjuk. Ezután 69,1 g nátriumacetátot és 177 ml metilglioxált (30%-os vizes oldat) adunk hozzá, végül 15 perc alatt 270 ml tömény ammóniát csepegtetünk a reakcióelegyhfz. Ezután 5 napon át keverjük szobahőmérsékleten, az oldószert forgó bepárlóban teljesen eltávolítjuk, a maradékot vízzel hígítjuk és sok metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárazra pároljuk, a maradi kot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 700:50:1 arányú kloroform-metanol-smmónia elegyet alkalmazunk. A főfrakciókat egyesítjük, az oldószert forgó bepárlón eltávolítjuk, igy sárga, habszerű anyag alakjában nyerjük a nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-benziloxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(4-meti'-lH-imidazol-2-il)-fenoxi]-2-propanolt, melyet csökkentett nyomáson alaposan megszántunk és a következő lépésben ilyen alakban használjuk fel. c) 1,6 g l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-benziloxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(metil-lH-imidazc l-2-il)-fenoxi]-2-propanol 20 ml dimetilformimiddal készített oldatához 0,311 g kálium-terc-butilátot adunk, majd 15 perc múlva 0,487 g metiljodidot csepegtetünk hozzá. A re akcióelegyet három órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert forgó bepúrlóban távolítjuk el, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 700:50:1 arányú kloroform-metanol-ammónia elegyet alkalmazunk. A fófrakciokból barna olajos anyag alakjában különíthető el az izomereket 1:1 arányban tartalmazó, l-[N-benzil-2-(3--karbamoil-4-benziloxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4--.1,4- ill. l,5-dimetil-l!:l-imidazol-2-il)-feno::i]-2-propanolból álló keverék, melyet tisztítás nélkül alkalmazunk a következő lépésben. 25. példa 2,95 g nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[4-(trifluor-metil)-tiazol-2-il]-fenoxi}- 2-propanolt oldunk 80 ml metanolban és összesen 5 g palládium-szén katalizátor (5%) hozzáadása után, 4 bar nyomáson és 60°-on a hidrogén felvétel megszűnéséig hidrogénezzük. Eközben a termék egy része kiválik. A szuszpenziót 50 ml dioxán-metanol eleggyel hígítjuk, melegítjük és a szűrő segédanyagon át szűrjük. A szűrletet forgó bepárlón pároljuk be, és a maradókat kétszer kristályosítjuk át metanolból. így a 202-203° olvadáspontú l-[2-(3-karbamoil-4--iidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[4-(trifluor-metil)-tiazol-2-il]-fenoxi)-2-propanolt nyerjük. A kiindulási anyagként alkalmazott 1-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-[4-(trifluor-metil)-tiazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt a következőképpen állíthatjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
