192942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált feniléterek előllítására
37 192942 38 Ezután szűrjük és az epiklórhidrin feleslegét forgó bepárlón távolitjuk el. A maradékot éterben oldjuk, az oldatot szilikagéllel és aktívszénnel keverjük össze, szűrjük, majd kezdődő kristályosodásig hexánt adunk hozzá. A kiváló színtelen kristályos anyagot szűrjük. A termék a 99-101° olvadáspontú 2- -[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-l-metil-5-(trifluor-metil)-lH imidazol. b) 5 g keletkezett 2-[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-l-metil-5-(trifluor-metil-lH-imidazolt és 4,7 g 5-[2-(benzil-amino)-etoxi]-szalicilamidot 100 ml izopropanolban 15 percen át forralunk visszafolyatás közben, majd az oldószert forgó bepárlóban távolitjuk el. Maradékként nyerjük a nyers l-[N-benzil-2-(3- -karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4- -[l-metil-5-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt olajos anyag alakjában. A terméket tisztítás nélkül dolgozzuk fel. 22. példa 11 g nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[l-izopropil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt oldunk 110 ml metanolban és 1 g palládium-szén katalizátor (5%) jelenlétében normál körülmények között a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk és a maradékot kétszer kristályosítjuk át izopropanolból. A kristályos anyagot szűrjük és szárítjuk, így a 143-145° olvadáspontú l-[2-(3-karbamoil-4- -hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[l-izopropil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2- -propanolt nyerjük. A kiindulási anyagként alkalmazott 1-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-(4-[ l-izopropil-4-( l-izopropil-4-/trifluor-metil/-lH-imidazol-2-il)-fenoxi]}-2-propanolt a következőképpen állíthatjuk elő: a) 20 g 2-(4-metoxi-fenil)-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol 200 ml dimetilformamiddal készített oldatához 0-50° belső hőmérsékleten 10 g kálium-terc-butilátot adunk, 20 perc múlva 10,7 ml izopropiljodidot adunk a reakcióelegyhez és szobahőmérsékleten keverjük. 24 óra múlva további 10 g kálium-terc-butilátot és 10,7 ml izopropiljodidot adunk hozzá. Ezt a műveletet összesen háromszor végezzük el. A teljes reakció idő 120 óra. Végül az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk és többször extraháljuk etilacetáttal. A szerves fázist bepároljuk a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetát-hexán elegyet alkalmazunk. A főfrakciókból sárga színű olajos anyag alakjában különíthető el a 2— (4— -metoxi-fenil)-l-izopropil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol. Ezt a terméket közvetlenül használjuk fel a következő lépésben. b) 15,5 g 2-(4-metoxi-feniI)-l-izopropil-4--(tr fluor-metil)-lH-imidazol 80 ml jégecet és 80 nd brómhidrogén (48%-os) elegyével készített oldatát 24 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Az oldatot forgó lepárlóban sűrű péppé pároljuk, vízzel higítjuk, tömény ammón:a-oldattal pH-értékét 11-ra állítjuk, majd töbt szőr extraháljuk etilacetáttal. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd forgó bepárlón kis térfogatúra pároljuk be, majd kezdődő kristályosodásig hexánt adunk hozzá. így a 2-(4-hidroxi-fenil)- l-izopropil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazolt nyerjük, olvadáspontja 249-250°. c) 10 g 2-(4-hidroxi-fenil)-l-izopropil-4- -(tr .fluor-metil)-lH-imidazol és 10 ml vízmentes káliumkarbonát 100 ml epiklórhidrinnel készített szuszpenzióját 35 percen át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet jéggel lehűtjük, szűrjük, és szűrletet forgó bepárlón pároljuk be. A maradékot, mely olajos anyag, éterben oldjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük és jég-só keverékkel lehűtjük. Eközben az l-[N-benzil-2- -(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3- -{4-[l-izopropil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-ii]-fenoxi}-2-propanol kristályosodik ki, melyet szűrünk és szárítunk. A termék olvadáspontja 98-99°. 23. példa 9,7 g nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[l-(2-hidroxi-etil)-4-(trifluor-metil)-lH-irnidazol-2-il]-fer oxi}-2-propanolt oldunk 100 ml metanolban, és 1 g palládium-szén katalizátor (5%) jelenlétében, normál körülmények között a hidrogén felvétel megszűnéséig hidrogénezzük. Eközben a reakciótermék részben kiválik. A szuszpenziót 200 ml 1:1 arányú dioxán-metanol eleggyel hígítjuk, melegítjük, majd egy szűrő segédanyagon át szűrjük. A szürletbél az oldószert forgó bepárlóban távolítjuk el, a maradékot metanolból kétszer átkristályositjuk. Így az l-[2-(3-karbamoil-4- -hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[l-(2-hidroxi-etií )-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi} -2-propanolt nyerünk, mely 151-153°-on olvad. A kiindulási anyagként alkalmazott 1-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamirio]-3-{4-[l-(2-hidroxi-etil)-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt a következőképpen állíthatjuk elő: a) 35 g 2-(4-metoxi-fenil)-4-(trifluor-metil)-imidazol 200 ml dimetilfcrmamiddal készített oldatához 35,0 g kálium-terc-butilátot adu rk 0-50° belső hőmérsékleten. 20 perc múlva 14,7 ml 2-hidroxi-etiljodid 100 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá 5 perc alatt, majd 120 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az oldószei t forgó bepárlón eltávolítjuk, a maradékot vízben oldjuk és többször extraháljuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
