192942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált feniléterek előllítására
3(5 3,9 g 5-(2-aminoetoxi)-szalicilamid 30 ml dimelil-szulfoxiddal készített oldatát 70°-ra melegítjük és 7,2 g 2-[4-(2,3-epoxipropoxi)- fenil]-l-metil-4-(trifluormetil)-lH-imidazollal reagáltatjuk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük 70°-on és a 12. példában leírt módon feldolgozzuk. így az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(l-metil-4- -trifluormetil-lH-imidazol-2-il)-fenoxi]-2-propanolt nyerjük, mely metanolból átkristályositva 195-197°-on olvad. A kiindulási anyagként alkalmazott 2-[4- -(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-l-metil-4-(trifluormetil)-lH-imidazolt a következőképpen állíthatjuk elő: a) 81,6 g 4-metoxibenzaldehid 1,5 liter metanol és 300 ml víz elegyével készített oldatához 48,1 g ammóniumacetátot és 300 ml tömény ammóniaoldatot adunk. Ezután szobahőmérsékleten 81,0 g dibrómtrifluoracetont csepegtetünk hozzá, majd 18 órán át keverjük. A metanolt forgó bepárlóban, távolítjuk el, a visszamaradó vizes emulziót többször extraháljuk etilacetáttal. A serzves fázist szárítjuk, majd kis térfogatúra pároljuk be. A terméket hexán hozzáadásával és jéggel hűtve kristályosítjuk ki. A kristályos anyagot szűrjük, és vákuumban szárítjuk 60°-on. így a 2-(4-metoxifenil)-4-(trifluormetil)-iraidazolt nyerjük, mely 197-202°-on olvad. b) 11,14 g 2-(4-metoxifenil)-4-(trifluormetil)-imidazol 107 ml dimetilformamiddal készített oldatához először 0-5° belső hőmérsékleten 5,62 g kálium-terc-butilátot adunk, 20 perc múlva keverés közben 3,8 ml metiljodid 15 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá lassan, majd további 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A dimetilformamidot forgó lepárlóban eltávolítjuk a maradékot vízzel feliszapoljuk és a vizes fázist többszőr extraháljuk etilacetáttal. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és kis térfogatúra pároljuk be. Ezután kezdődő kristályosodásig hexánt adunk hozzá. Szűrés és vákuumban történő szárítás után 87-88° olvadásponttal nyerjük a 2-(4-metoxifenil)-l-metil-4-(trifluormetil)-imidazolt. (Az anyalúgban egy keverék van, mely 2-(4-metoxifenil)-l-metil-4-(trifluormetil)-imidazolból és 2-(4-metoxifenil)-l-metil-5- -(trifluormetil)-imidazolból áll. Ezt a keveréket a következő lépésben reagáltatjuk és a keletkezett fenolokat választjuk szét. c) 46,1 ml ecetsav és 46,5 ml 48%-os brómhidrogén elegyében 9,3 g 2-(4-metoxifenil)-l-metil-4-(trifluormetil)-imidazolt oldunk és az oldatot 48 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután forgóbepárlóban sűrű péppé pároljuk be, ezt vízzel hígítjuk pH-ját tömény ammóniaoldattal 11 értékre állítjuk, majd többször extraháljuk etilacetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük, szűrjük és szárítjuk, majd forgóbepárlón annyira párol-20. példa O juk be, hogy egy sűrű szuszpenzió képződjék. Lehűtés után ezt szűrjük, és vákuumban szárítjuk. így a 2-(4-hidroxifenil)-l-me- Lil-4-(trifluormetil)-lU-imidazolt nyerjük, mely 220-221°-on olvad. A 20. példa b) pontjánál említett anyalúgból hasonló módon nyerhetünk egy 2-(4~ -hidroxifenil)-l-metil-4- (trifluormetilJ-lH-imidazolból és 2-(4-hidroxifenil)-l-metil-5-(trifluormetil)-lH-imidazolból álló keveréket. Ezeket a vegyületeket etilacetátból történő többször átkristályositással választjuk el. A keletkezett 2-(4-hidroxifenil)-l-metil-5-(trifluormetil)-lH-imidazol 173-174°-on olvad, d) 40 g 2-(4-hidroxifenil)-l-metil-4-(trifluormetil)-lH-imidazolt és 40 g vízmentes káliumkarbonátot 400 ml epiklórhidrinben szuszpendálunk, és a szuszpenziót 35 percen át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet jégfürdőben lehűtjük, majd szűrjük és a szűrletet forgóbepárlón pároljuk be. A visszamaradó olajat éterben oldjuk, az oldatot aktivszénnel kezeljük, szűrjük, majd sójég keverékkel hűtjük le. így a 2-[4-(2,3- -epoxipropoxi)-fenil]-l-metil-4-(trifluormetil)-lH-imidazol kristályosodik ki, melyet szűrünk és szárítunk. Olvadáspontja 69-70°. 21. példa 19,4 g nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[l-metil-5- -(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2- -propanolt oldunk 100 ni metanolban, és 1 g palládium-szén katalizátor (5%) jelenlétében, normál körülmények között hidrogénezzük, a hidrogén felvétel megszűnéséig. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet forgó bepárlón bepároljuk és a visszamaradó olajos anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 40:10:1 térfogat arányú kloroform-metanol-ammónia elegyet alkalmazunk. A főfrakciókból nyert terméket izopropanolból egyszer átkristályosítjuk, majd metanolban oldjuk. Az oldathoz egyenértéknyi mennyiségű metánszulfonsavat a.dunk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük, majd kezdődő kristályosodásig etilacetátot adunk hozzá. Jégfürdőben lehűtjük, majd szűrjük, így az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[l-metil-5-(trifluor-metil)- lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanol-metánszulfonátot nyerjük, mely 126-130°-on olvad. A kiindulási anyagként alkalmazott 1-[N-benzil-2-(3-karbanoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[l-metil-5-(trifluor-metil)-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt a kővetkezőképpen állíthatjuk elő: a) 25 g a 20. példa c) pontjában leírtak szerint előállított 2-(4-hidroxi-fenil)-l-metil-5-(trifluor-metil)-lH-imidazolt és 25 g vízmentes káliumkarbonátot szuszpendálunk 250 ml epiklórhidrinben és a keveréket 10 percen át forraljuk visszafolyatás közben. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
