192942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált feniléterek előllítására
33 19294 34 24,3 g nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(l-metil-3- -metilszulfonil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-fenoxi]-2- -propanolt a 4. példában leírt módon katalitikusán debenzilezünk, a kristályos csapadékot dioxánban oldjuk melegítés közben. Metanol-dioxán elegyből átkristályosítva az 1—[2— (3— -karbamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4- -(l-metil-3-metilszulfonil-lH-l,2,4-triazol-5- -il)-fenoxi]-2-propanolt nyerjük, mely 190- -191°-on olvad. A kiindulási anyagöt a következőképpen állíthatjuk elő. ■ a) A 12. példa b) pontjában leírt módon előállított vegyület 11,5 g-ját 200 ml kloroformban oldjuk és jéggel történő hűtés közben részletenként 15,1 g 3-klórperbenzoesavat adunk hozzá. Az enyhén exoterm reakció befejeződése után a reakcióelegyet 10-15 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kikristályosodó 3-klórbenzoesavat szűrjük, a szűrletet 50-50 ml 5%-os vizes nátriumszulfit-oldattal kétszer káliumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. így sárga olajos anyag alakjában nyerjük a nyers 5-[4-(2,3- -epoxipropoxi)-fenil-l-metil-3-metilszulfonil-lH-l,2,4-tirazolt, melyet tisztítás nélkül használunk a következő lépésben. b) 13 g keletkezett nyers terméket és 10,6 g 5-[2-(benzilamino)-etoxi]-szalicilamidot 150 ml izopropanolban reagáltatunk a 4. példa c) pontjában leirt módon. így a nyers 1- -[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxifenoxi)-etilamino]-3-[3-(l-metil-3-metilszulfonil-lH-1,2,4- triazol-5-il)-fenoxi]-2-propanolt kapjuk narancs színű olajos anyag alakjában, melyet tisztítás nélkül katalitikusán debenzilezünk. 18 17. példa 18. példa 2,3 g 5-[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-2- -metil-2H-tetrazolt és 1,5 g 5-(2-aminoetoxi)-szalicilamidőt a 12. példában leírt módon reagáltatva nyerjük az l-[2-(3-karbamoil-4- -hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenoxi]-2-propanolt, mely dioxánból átkristályositva 174-175“-on olvad. A kiindulási anyagként alkalmazott 5—[4— -2,3-epoxipropoxi)-fenil]-2-metil-2H-tetrazolt a következőképpen állíthatjuk elő: a) 11 g 5-(4-metoxi-fenil)-tetrazolt oldunk 100 ml dimetilformamidban és keverés és jéggel történő hűtés közben részletenként 2,86 g nátriumhidrid-szuszpenziót (55X) adunk hozzá majd 30 percen át keverjük 40-50° belső hőmérsékleten. Ezután körülbelül 25° hőmérsékletűre hűtjük le és körülbelül 10 perc alatt 4,3 ml metiljodidot csepegtetünk hozzá. Az exoterm reakció lejátszódása után még 30 percen át keverjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 100 ml vizzel keverjük fel. A kristályos csapadékot szűrjük, és kevés izopropanolból átkristályosítjuk, így egy keveréket nyerünk, melyben túlnyomórészt 5-(4-metoxifenil)-2-metil-2H-tetrazol van és 72-80°-on olvad. b) A keletkezett vegyidet 63,6 g-ját és 97,5 g D,L-metionint 570 ml metánszulfonsavban oldunk és nitrogén atmoszférában 18 órán át keverjük 110-120° fürdöhőmérsékleten. A reakcióelegyet jeges; vízre öntjük, pH—jóit tömény ammóniaoldatál alkálikusra állítjuk. A kicsapódó kristályos anyagot szűrjük és kevés izopropanolból átkristályosítjuk, lg/ a tiszta 5-(4-hidroxifenil)-2-metil-2H-tetrazolt nyerjük. c) Ennek a terméknek .17,6 g-ját és 30 g káüumkarbonátot szuszpendálunk 180 ml epiklorhidrinben és 30 percen át forraljuk visszafolyatás közben. A feldolgozást a 15. példa c) pontja szerint végezzük, így 23 g olajos anyagot nyerünk, melyet diklórmetánna! eluálva szűrünk 250 g szilikagélen keresztül. így az 5-[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-2 •metil-2H-tetrazolt kapjuk, mely 93-94°-on olvad. 19. példa 1,5 g l-amino-3-[4-(l-metil-4-(trifluormetil)-lH-imidazol-2-il)-fencixi]-2-propanolt és 0,82 g 5-(2-brómetoxi)-szalicilamidot 1 órán át melegítünk olajfürdőben, 100°-on. Az olvadékot 30 ml izopropanollal felfőzzük, ezután szűrjük, majd 15 ml térfogatúra pároljuk be. Lehűtjük és a kiváló kristályos anyagot szűrjük. Metanolból átkristályositva nyerjük az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilam;no]-3-[4-(l-metil-4-trifluormetil-lH-imidazol-2-il)-fenoxi]-2-propanolt, mely 195-197“-oii olvad. A kiindulási anyagként alkalmazott 1- -amino-3-{4-[l-metil-4-(trifluormetil)-lH-imidavol-2-il]-fenoxi}-2-propariolt a következő módon állíthatjuk elő: a) 3,0 g az 1. példa a) pontjában leirák szerint keletkezett terméket és 2,4 g dibenzilamint 30 ml izopropanolban 10 órán át forralunk visszafolyatás közben. Ezután bepároljuk, Így olajos anyag alakjában nyerjük az l-(dibenzilamino)-3-[4-(l-metil-4-trifluorme,il-lH-imidazol-2-il)-feno>:i]-2-propanolt, me'yet tisztítás nélkül rea&álátunk a következő lépésben. b) A keletkezett nyers termék 5,5 g-ját 12C ml meánolban oldjuk és 1,0 g palládium-szén kaálizátor (5%) jelenlétében egy egyenértéknyi mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk így a nyers; l-amino-3-{4-[l-m«'til-4-(tirfluormetil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi;-2-propanolt nyerjük, olajos anyag alakjában, melynek protonrezonancia-spektruma megegyezik a feltételezett szerkezettel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
