192942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált feniléterek előllítására
27 1 j 2 91 2 28-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó olajos anyagot 95:5 arányú kloroform-metanol eleggyel eluálva szilikagélen át szűrjük. Ily olajos anyag alakjában nyerjük az l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-benziloxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[4-(trifluor-metil)-lfl-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt, melyet ilyen alakban reagáltatunk a következő lépésben. d) 1,0 g l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-benziloxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt 5 ml dimetil-formamidban, 0°-on reagáltatunk 0,18 g kálium-terc-butiláttal, és jéggel történő hűtés közben 20 percen át keverjük. Ezután 0-5°-on 0,12 ml metil-jodid 3 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá, és 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióoldatot bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. így a nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-benziloxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[l-metil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt nyerjük, melyet nyers állapotban használunk fel. 9. példa 10,2 g l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4- -hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-(4-bifeniloxi)-2- -propanol 300 ml metanollal készített oldatát 1 g palládiumszén katalizátor (5%) jelenlétében, normál körülmények között a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezünk. A folyamat közben a reakciótermék egy része kiválik. A szuszpenziót 1 liter 1:1 arányú dioxán-metanol eleggyel hígítjuk, melegítjük, majd egy szűrősegédanyagon keresztül szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot kétszer kristályosítjuk át metanolból. így a 191-192° olvadáspontű l-[2-(3-karbamoil-4- -hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-(4-bifeniloxi)-2- -propanolt nyerjük. A szokásos módon előállított monometánszulfonát acetonitrilből átkristályosítva 169- -170°-on olvad. A kiindulási anyagként alkalmazott 1-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-(4-bifeniloxi)-2-propanolt a következőképpen állíthatjuk elő: a) 10 g 4-hidroxi-bifenil és 10 g porított kálium-karbonát 75 ml epiklórhidrinnel készített szuszpenziójét 4 órán át forraljuk viszszafolyatás és keverés közben. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és a keveréket etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályositjuk, így a 4-(2,3-epoxi-propoxi)-bifenilt kapjuk, mely 86-88°-on olvad. b) 5,97 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-befenil és 6,37 g 5-[2-(benzilamino)-etoxi]-szalicilamid 140 ml izopropanollal készített oldatát 15 órán át forraljuk visszafolyatés közben, majd az oldószert forgó bepárlóban távolítjuk el. A maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk, így az l-[N-benzil-2-(karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-(4-bit’eniloxi)-2-propánul! nyerjük, mely 135-138°-on olvad. 10. példa 0,85 g nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-benzil-oxi-fenoxi)-etilarnino]-3-[4-(l-metil- H-imidazol-2-il)-fenoxi]-2-propanol 10 ml metanollal készített oldatát a 8. példában leírt módszer szerint hidrogénezzük. Feldolgozás után nyerjük az l-t2-(3-karbamoil-4- -ridroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(l-metil-lH-midazol-2-il)-fenoxi]-2-propanolt, mely 108-112°-on olvad. A kiindulási anyagként alkalmazott 1-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-benziloxi-fenoxi)- îtilamino]-3-[4-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-J’enoxi]-2-propanolt például a következőképpen állíthatjuk elő: A 8. példa c) pontjában leírtak szerint 8j9 g l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-benziloxi- :'enoxi)-e tilamino]-3-(4-fcr mil-fenoxi)-2-propanol t 4,2 g 3,3-dibróm-acetonnal reagáltatva nyerjük az l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-benziloxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-fenoxi]-2-propanolt, melyből a 8. példa d) pontjában leírtak szerint nyerhető az l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-benziloxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-fenoxi]-2-propanol, melyet tisztítás rélkül használunk fel. 11. példa Az 1. példában leírt módszer szerint 9,7 g nyers l-[N-benzil-2-(4-karbamoil-3- -hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[l-metil-4- -(trifluor-metil)-lH-imida2,ol-2-il]-fenoxi}-2- -propanolt hidrogénezéssel alakítunk 1—[2—(4— -karbamoil-3-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4- -[l-metil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanollá. A szokásos módon előtt llltott monometánszulfonát olvadáspontja 131-136°. A kiindulási anyagként alkalmazott 1-[N- benzil-2-(4-karbamoil-3-hidroxi-fenoxi)-etil- E mino]-3-{4-[l-metil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi)-2-propanolt az 1. példa b) pontjában leírtak szerint állíthatjCk elő 5 g 2-[4-(2,3-epoxi-propoxi)-íenil]-l-metil-4-(tri(luor-metil)-imidazolból és 4,7 g 4-[2-(benzil{.mino)-etoxi]-szalicilamidból. A keletkezett terméket nyers állapotban dolgozzuk fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
