192942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált feniléterek előllítására
1929-12 30 11,0 g 5-(2-umino-etoxi)-szalicilamid 70 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát 70°-ra melegítjük, 19,5 g 5-[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil ]-l-metil-3-metiltio-lH-1,2,4-triazollal reagáltatjuk, és 1 órán át keverjük 70a-on. A reakciókeveréket 1000 ml jeges vízre öntjük. A néhány perc múlva kiváló kristályos anyagot szűrjük, és sok metanolból kristályosítjuk át. így az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(l-metil-3-metiltio-lH-l,2,4-triazol-5-il)-2-propanolt kapjuk, mely 180-181°-on olvad. Az anyalúgot bepárolva egy további termék mennyiséget nyerhetünk. A kiindulási anyagként alkalmazott 5—[4— -(2,3-epoxipropoxi)-fenil-l-metil-3-metiltio-lH-l,2,4-triazolt a következőképpen állítjuk elő: a) 49,6 g l-metil-3-metiltio-5-(4-metoxi-fenil)-lH-l,2,4-triazol, 40 g L-metionin és 380 ml metánszulfonsav keverékét a 15. példa b) pontjában leírtak szerint 24 órán át melegítjük 110-120° fürdőhőmérsékleten, majd szintén a 15. példa b) pontjában leírtak szerint feldolgozzuk, így az 5-(4-hidroxi-fenil)-l-metil-3-metiltio-lH-l,2,4-triazolt kapjuk, mely izopropanolból átkristályosítva 216- -220°-on olvad. b) A keletkezett vegyület 27,2 g-ját és 30,5 g káliumkarbonátot 220 ml epiklórhidrinben 10 percen át forralunk visszafolyatás közben. A 16. példa d) pontjában leírtak szerinti feldolgozás után keletkezett terméket 500 g szilikagélen kromatografáljuk és 200 ml-es éterfrakciókkal eluáljuk. Az egyesített 18-34 frakciókat bepároljuk és a maradékot etilacetátpetroléter elegyból átkristályosítjuk. így az 5-[2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-l-metil-3-metiltio-lH-l,2,4-triazolt kapjuk, mely 75-77°-on olvad. 13 * * 12. példa 13. példa 21 g nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[2-(indol2-il)-fenoxi]-2-propanol 210 ml metanollal készített oldatát 5 g palládium-szén katalizátor hozzáadása után a 4. példában leírt módszer szerint hidrogénezzük és feldolgozzuk. Etanolból történő átkristályositás után a keletkezett l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[2-(indol-2-il)-fenoxi-2-propanol mely 1/2 mól ftanollal kristályosodik, 93-95°-on olvad. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: a) 10,5 g 2-[2-{2,3-epoxipropoxi)-fenil]-indolt reagáltatunk 10,2 g 5-[2-(benzilamino)-etoxi]-szalicilamiddal 300 ml izopropanolban, igy narancs színű gyantás anyag alakjában nyerjük a nyers l-(N-benzil-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]}-3-[2-(indol-2--il)-fenoxi]-2-propanolt, melyet tisztítás nélkül használjuk fel. 14. példa 25 g nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(l,4,5-trimetil-lH-imidazol-2-il)-fenoxi]-2-propanolt oldunk 250 ml metanolban, összesen 10 g palládium-szén katalizátort (5%) adunk hozzá két részletben, és a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük normál körülmények között. Az oldatot szűrjük és bepároljuk, majd 500 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 9:1 arányú kloroform-metanol elegyet alkalmazunk 50 ml-es frakciókban. A 150-220. frakciókat egyesítjük és bepároljuk igy teige színű habos anyag alakjában nyerjük az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[ l,4,5-trimetil-lH-imidazol-2-il)-fencxi]-2-propanolt, melynek ^-NMR-spektruma (DMS0-d6) egyezik a feltételezett szerkezettel. Kitermelés: 83%. \ kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: a) a 4. példa a) pontjában leírtak szerint 3-oximino-2-butanont 4-hidroxi-benzaldehidet és mntilamint jégecetes közegben reagáltatva, majd cinkforgáccsal redukálva a 2-(4-hidroxifenil)-l,4,5-trimetil-lH-imidazolt kapjuk, mely 270-277°-on olvad. b) i 4. példa b) pontjában leírtak szerint nyer.ük a 14. példa a) pontjában leírtak szeri it előállított termékből a 2-[4-(2,3-epoxipr 3poxi)-fenil]-l,4,5-trimetil-lH-imidazolt, mely narancs-barna színű, részben kristályosodó olajos anyag, melynek ‘H-NMR (CDCh)-spel.truma megegyezik a feltételezett szerkezettel. c) 1,2 mol-egyenértéknyi mennyiségű keletkezett nyers vegyületet 1,0 mol-egyenértéknyi mennyiségű 5-[2-(benzil-amino)-etoxi]-szalicilamiddal a 4. példa c) pontjában leírtak szerint reagáltatunk, így az l-{N-benzil-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-ferioxi)-etilamino]}—3—[4 -(l,4,5-trimetil-lH-imidazol-2-il)-fenoxi]-2-propanolt nyerjük, olajos anyag alakjában, melyet tisztítás nélkül dolgozunk fel. 15. példa 16 g nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hi lroxi-fenoxi)-etilamino)-3-[4-(4-metil-5- -trifl jormetil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-fenoxi]-2- -propanolt oldunk 160 ml metanolban és 3,0 g palládium-szén katalizátor (10%) jelenlétében, normál körülmények között, az elméletileg számított mennyiségű hidrogén felvételéig, 35 órán át hidrogénezzük. Szükség esetén további 2 g katalizátort adunk a reakcióelegyhez, melyet a hidrogénezés befejezése után szűrjük és bepárolunk, igy egy félig szilárd anyagot nyerünk, melyet izopro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
