192942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált feniléterek előllítására
21 22 elöszór 81 g nátriumacetátot, majd 28,8 g réz( 11 1-klorid-dihidrát 160 ml vízzel készített oldatát, és végül 100,8 g furán-2-karboxaldehid 200 ml vízzel készített emulzióját adjuk a reakoióelegyhez. A sötét színű keveréket egy éjszakán át hűtjük jéggel, majd 7 napon át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután toluollal többször extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószer lepárlása 'után nyert olajos maradékot 1:4 arányú et.ilacetát-hexán eleggyel eluálva szilikagélen át szűrjük. így az 5-(4-metoxi-fenil)-furán-2-karboxaldehidet nyerjük kristályosodó olajos anyag alakjában, melyet ilyen állapotban a következő reakcióban felhasználhatunk. b) 39,9 g nátrium-acetát és 40,2 g 1,1—di— bróm-3,3,3-trifluor-aceton 90 ml vízzel készített oldatát 30 percen át forraljuk visszafolyatás közben, majd 0°-ra hűtjük le, és egy adagban 30 g 5-(4-metoxi-fenil)-furán-2-karboxaldehid 1 liter metanollal készített, 0°-ra hűtött oldatához adjuk. 5-10°-on 165 ml tömény ammónia-oldatot csepegtetünk a reakcióelegyhez, 30 perc alatt. Ezután szobahőmérsékleten keverjük 50 órán át, majd szűrjük, a maradékot kloroformmal mossuk; így sárga, kristályos anyag alakjában nyerjük a 2-[4-( trifluor-metil )-lH-imidazol-2-il]-5-(4- -metoxi-fenil)-f uránt. c) 18,7 g 2-[4-trifluor-metil)-lH-imidazol-2- -il]-5-(4-metoxi-fenil)-furán 200 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 2,75 g nátriumhidrid-diszperziót (55%-os) adunk, és egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. 10,8 g benzil-bromid hozzáadása után további 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert nagy vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 1:4 arányú etilacetát-hexán elegyben szuszpendáljuk és szilikagélen át szűrjük. Az eluátumot szárazra pároljuk, és a keletkezett nyers 2-[ l-benzil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-5-(4-metoxi-fenil)-furánt ilyen állapotban alkalmazzuk a következő lépésben. d) 19,6 g 2-[ l-benzil-4-(trifluor-metil)-imidazol-2-il]-5-(4-metoxi-fenil)-furán és 8,1 g D,L-metionin 110 ml metánszulfonsavval készített oldatát nitrogén atmoszférában 20 órán át 100°-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtés után jégre öntjük, pH-ját tömény ammónia-oldattal 8 értékre állítjuk, majd többször extraháljuk metilén-kloriddal. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk; így kristályos alakban nyerjük a 2-[ l-benzil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2- -il]-5-(4-hidroxi-fenil)-furánt, melyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. e) 18,5 g l-[2-benzil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-5-(4-hidroxi-fenil)-furán 160 ml dioxánnal készített oldatához 48,1 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat és 18,5 ml víz elegyét adjuk, és a keveréket 10 percen át keverjük szobahőmérsékleten. 13,3 g epiklórn c, hidrin hozzáadása után további 48 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd szűrjük, és a szüredéket 1:1 arányú dioxán-víz elegygyei, majd éterrel mossuk. Szárítás után nyeljük a 2-[4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil j-5- -[ l-0enzil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il )-furint, fehér, kristályos anyag alakjában, f) 7,0 g 2-[4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-5- -[ l-oenzil-4-( trifluor-metil)- LH-imidazol-2-il]-furin és 4-[2-(benzilamino)-etoxil-szalicilamid 120 ml izopropanollal készített oldatát 12 crán át forraljuk visszafolyatás közben. Aktívszén hozzáadása után forrón szűrjük, és az oldószert forgó bepárlón távolítjuk el. A n aradékot szilikagélen kromatografáljuk 350:50:1 arányú kloroform-metanol-ammónia eleggyel aluálva. Feldolgozás után sárgás színű hab alakjában nyerjük az l-[2-(3-karbamcil-4-hidroxi-fenoxi)-N-benzil-etilamino]-3-{‘í-[5-(4-trifluor-metil)-l-benzil-lH-imidazol-2-il]-2 furil]-fenoxi}-2-propanolt, melyet nyers állapotban használunk fel. 3. példa 3 g nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4- -hid;-oxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[4-(trifluor-met l)-lH-imidazol-2-ii]-fenoxi}-2-propanol 30 ml vízmentes metanollal készített oldatát 0,5 g palládiumszén katalizátor (5%) jelenlétében normál nyomáson, szobahőmérsékleten, a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A keletkezett szuszpenziót 30 ml metanollal hígítjuk, majd visszafolyatás közben melegítjük, és forrón szűr.ük. A szűrletet forgó bepárlón pároljuk be, a maradékot izopropinolból kristályosltjuk át. így az 1—[2— -(3-1 arbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-- [4—[ 4—{trifluor-metil )-lH-imic,azol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt kapjuk, mely 155-158°-on olvad. A kiindulási anyagként alkalmazott 1-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3- {4—[4—( trifluor-metil ]-lH-imidazol-2- -il]-fenoxi}-2-propanolt a következőképpen állítj ík elő: 1,8 g 2-[4-(2,3-epoxi-p:ropoxi)-fenil]-(4- -trifluor-metil)-imidazol {(J. Med. Chem., 20, 1024 (1977)] és 1,8 g 4-[2-(benzilamino)-etoxi]- szalicilamid 100 ml izopropanollal készített oldatát 15 órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd az oldószert forgó bepárlón távolítjuk el. Az olajos maradékot etilacetátban oldjuk, és szilikagélen ál: szűrjük; az oldószer eltávolítása után nyerjük a nyers 1-— [N—t enzii-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilsmino]-3-[4-(4-trifluor-metil)-lH-imidazol-2-ilJ-fenoxi-2-propanol, melyet ilyen állapotban dolgozunk fel. 4. példa 13,2 g nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(4-acetil-9294 s 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
