192942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált feniléterek előllítására
102912 21- 1,5-d inot.il- lH-imidazol-2-il]-fenoxi-2-propanol MO ml metanollal készített oldatát 1,3 g palládiumszén katalizátor jelenlétében 1 mól— -egyenértéknyi mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, az oldószert lepároljuk, maradékként egy olajos anyagot nyerünk, melyet kétszer átkristályosítunk etanolból. így a 128-130° olvadáspontú l-[ 2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino)-3-[4-(4-acetil-l,5-dimetil-lH-imidazol-2-il)-fenoxi]-propanolt kapjuk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: a) H. Lettau által a Z. Chem., 10, 338, 1970, és ugyanitt 11, 10, 1971 helyen ismertetett eljáráshoz hasonló módon, 3-hidroximino-pentán-2,4-dionból, 4-hidroxi-benzaldehidből és metilaminból ecetsavas közegben a 4-acetil-l,5-dimetil-2-(4-hidroxi-fenil)-lH-imidazolt állítjuk elő. A nyerstermék olvadáspontja 198-202“. b) 11,5 g 4-acetil-l,5-dimetil-2-(4-hidroxi-fenil)-l!l-imidazol, 1,38 g kálium-karbonát, 7,0 g epiklórhidrin és 120 ml dimetil-formamid keverékét 20 órán át keverjük 60-70° fürdóhömérsékleten. Az oldhatatlan részt kiszűrjük, a szürletet bepároljuk, a maradékot etilacetát és víz között oszlatjuk meg. A szerves fázis bepárlásával egy- olajos anyagot kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként etilacetátot alkalmazva. Az először eluált hat frakcióból nyerjük a 4- -acetil-l,5-dimetil-2-[4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenilj— IH-imidazolt, sárga, olajos anyag formájában. c) 8 g nyers 4-acetil-l,5-dimetil-2-[4-(2,3- -epoxi-propoxi)-fenil]-lH-imidazol 80 ml izopropanollal készített oldatához 7,2 g 5— (2— -benzilamino-etoxi)-szalicilamidot adunk, és 18 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Bepárlás után sárga, habszerű anyag alakjában nyerjük az l-(N-benzil-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino])-3-[4-(4-acetil-l,5-dimetil-lH-imidazol-2-il)-fenoxi]-2-propanolt, melyet nyers állapotban dolgozunk fel. 2.1 5. példa 13,1 g nyers l-[N-benziI-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-(4-[4-metil-6- -(trifluor-metil)-pirimidin-2-il]-fenoxi}-2-‘propanol-hidroklorid oldatát az 1. példában leírt módszerhez hasonlóan hidrogénezzük és feldolgozzuk. A keletkezett hidroklorid oldatából a szabad bázist vizes matanolos közegben kálium-hidrogén-karbonát hozzáadásával szabadítjuk fel. Metil-celloszolvból történő átkristályosítás után az l-[2-(3-karbamoil-4- -hid roxi-fenoxi)-etilaminoJ-3-{4-[4-metil-6- -( trifluor-metil )-pirim id in-2-il]-fenoxi}-2-propanolt nyerjük, mely 227-229°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: a) Egy csőreaktorban 17,2 g 4-hidroxi-benzamidin-hidrát, 60 mi etanol és 14,6 mi tt ifluor-acetilaceton keverékét 18 órán at m elégítjük 110° fürdő-hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 200 ml acetonnal felkeverje k, egy csekély mennyiségű csapadékot szűrünk, majd a szürletet két részlet 2 n nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. Az alkálikus oldatot aktívszénnel kezeljük, szűrjük, majd 400 ml etilacetátot és 160 ml 2 n sósavat adunk hozzá, pH=l értékig. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter-hexán elegyból kristályosítjuk át. így a 131-132° olvadáspontú 2—(4— - "iidroxi-fenil)-4-me til—6—( trifluor-metil )—piri— midint kapjuk. b) 17,0 g 2-(4-hidroxi-fenil)-4-metil-6-(trifluor-metil)-pirimidin, 23,1 g kálium-karbonát, és 135 ml epiklórhidrin keverékét másfél ó*án át keverjük 130°-on, ezután forrón szűrjük, a szűredéket mstilén-kloriddal utánamossuk és a szűrletet csökkentett nyomásán szárazra pároljuk. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk át, igy a 2-[4-(2,3- -apoxi-propoxi)-fenil]-4-iuietil-6-(trifluor-met l)-pirimidint állítjuk elő, mely 97-99°-on olvad. c) A keletkezett 2-[4-(2,3-epoxi-propoxi)- fenil ]-4-metil-6-(trifuor-metil)-pirimid in 9,3 g-ját és 8,15 g 5-[2-(benzilamino)-etoxi]-szalicilamidot 130 ml izopropanolban 70° f irdóhőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezután 10 ml 3,5 n éteres sósav-oldatot és 630 ml étert adunk hozzá. A nyers l-[N-benz il—2— ( 3-kar bamoil-4- hid roxi-f enoxi )-etilamiro]-3-(4-[4-metil-6-(trifuor-metil)-pirimidin-2-il)-fenoxi}-2-propanol először ragacsos anyag alakú, majd sárga színű por alakjában r yerhető. 6. példa 16 g nyers l-[N-bsnzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(4,6-dimetil- pirimidin-2-il-fenoxi]-2-j?ropanol-hidrokloridot az 1. példában leírtak szerint hidrogénezünk, majd az 5. példában ismertetett eljárás Ezerint a szabad bázist állítjuk elő. MetilcelDszolvból történő átkristályositás után a keli tkezett l-[2-{3-karbamoil-4-hidroxi-fen-~xi)-- etilamino]-3-[4-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)- fenoxi]-2-propanol 209-2 ll°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen t llíthatjuk elő: £.) 4,6-dimetil-2-(4-hidroxi-fenil)-pirimidint f piklórhidrinnel kálium-karbonát jelenlétében reagáltatunk, az 5b) pontban leírtak szerint. A feldolgozás után a 4,6-dimetil-2-[4-(2,3-epcxi-propoxi)-fenil]-pirimidint kapjuk, mely izopropanolból átkristályositva 88-90°-on olvad. b) A keletkezett 4,6-dimetil-2-[4-(2,3-epoxi- propoxi)-fenil]-pirimidint az 5. példa c) pontjában leírtak szerint reagáltatunk 5—[2— 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
