192914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-(szubsztituált-amino)-5-fenil-2(3h)-furanon származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására
11 192914 12 nil-3-oxo-propil]-Nc -tercier-butoxikarbonil-(S )-lizil-(S )-prolin-terc-butilészler színtelen olajként elkülönítjük. Rf: 0,49 (etil-acetát:éter = 7:3) 9. példa Ncc-[5(R)-fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-il]-(S) -lizil-(S) -prolin-dih idrok lórid 0,6 g (1 ramól), a 8. példa szerint előállított Noc-[5(R)-fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-il]-N£-terc-butoxikarbonil-(S)-lizil-(S)-prolin-terc-butilészter-hidrokloridot 5 ml 6 n sósavas dioxánnal szobahőmérsékleten 2 órán át keverük. A sósavas dioxán lepárlása után a maradékot dietil-éterben szuszpendáljuk, szűrjük, dietiléterrel, majd 40 °C-on forró petroléterrel mossuk, exszikkátorban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Kitermelés 0,45 g (94%) cím szerinti vegyület. vOp.: 176 °C (bomlik) foc]25o - -39,40° (c = 1, metanol) Rf: 0,59 (etilacetát:n-butanol:jégecet:víz = = 1:1:1:1), illetve 0,72 (piridin:jégecet:víz:etilacetát = 38:11:21:30) 10. példa Ncc-(5(R)~fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-il ]-(S)-lizil- (S)-prolin-dihidroklorid ás Noc-[5(S)-fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-il]-(S)-Hzil-(S) -prolin -dihi droklori d 6,03 g (10 mmól) Ncc-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propil]-N£-terc-butoxikarbonil-(S)-lizil-(S)-prolin-terc-butilészterből kiindulva a 8. példa szerint 6,28 g nyers diasztereomer-elegyet állítunk elő. A kapott elegyet 20 ml 6 n sósavas dioxánban oldjuk és az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán ót keverjük. Ezután a sósavas dioxánt lepóroljuk, a maradékot etil-acetótban szuszpendáljuk, szűrjük, dietil-éterrel, végül 40 °C-on forró petroléterrel mossuk, exszikkátorban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Kitermelés: 4,04 g (85%) cím szerinti diasztereomer-elegy, melyben az egyes komponensek retenciós faktorai e következők: R, S,S,S-diasztereomer ■ 2HC1, Rf: 0,59 és S, S,S,S-dia8ztereomer • 2HC1, Rf:: : 0,65 (futta tóelegy.etilacetát-butanol-jégecet-viz = 1:1:1:1 ) 11. példa N-[5 ( R)-fenil-dihidro-2 (3H)-furanon-3( S)-il-(S)-alanil-(S)-prolin-benzUéaztar-hidroklorid 5,16 g (10 mmól) N-íl(S)-etoxikarbonil-3-f<;nil-3-oxo-propill-(S)-alanil-(S)-prolínbenzilészter-hidrokloridot 30 ml metanolban oldunk és jeges-vizes hűtés közben kis 5 részletekben 1,1 g (20 mmól) kálium-bórhidridet adunk hozzá. 8 órás keverés után 10 m' 1 n vizes sósav-oldatot csepegtetünk az elegyhez, majd háromszor 25 ml kloroformnál extraháljuk. Az egyesített szerves 10 fázis1, háromszor 10 ml vízzel mossuk, izzított nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után nyert olajat 50 ml acetonban oldjuk, az oldathoz 1 ml jégecetet és 3,33 ml 3 n EÓsavas etil-acetátot (10 mmól) adunk és 15 nyolc órán át forraljuk. A kivált kristályos anyagot szűrjük, acetonnal mossuk. Kitermelés: 3,0 g (64%) cíin szerinti vegyület. Op.: 215-220 °C. \ fenti eljárással analóg módon állítjuk 20 elő ar.okat az (I) általános képletű vegyületeket, melyeknél R2 jelentése egy vagy több nitro-, metil-, inetoxi-csoporttal vagy halogénalommBl szubsztituált benzilcsoport. 25 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az I általános képletű új vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik és 30 diasztereomer jeik előállítására - ebben a képletben R* metilcsoportot vagy egy R3-NH-(CHa)«s Itala nos képletű csoportot jeleni, ahol F:3 hidrogénatom vagy peptidkötéssel 35 kompatibilis védőcsoportkónt 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporl, R2 hidrogénatomot, peptid-kötéssel kompatibilis védőcsoportként 1-4 szénatouios aikil- vagy adott esetben egy vagy 40 több nitro-, metil-, meloxi-csoporltal vagy halogénatommal szubsztituált benzdcsoportot, vagy szervetlen vagy Bzerves bázisból származó kationt jelent - azzal jellemezve, hogy egy II általános kép- 45 letű vegyületet vagy sóját, - ebben a képletben R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent és R1, valamint R3 jelentése az I általános képletnél megadottal egyező - R2 és R3 helyén a fenti védőcso- 50 portot tartalmazó formában sav jelenlétében ciklizálunk, és a) az adott esetben só formájában keletkezett I általános képletű terméket kívánt esetben diasztereomer jeire választjuk szél, 55 majd az R2 és/vagy R3 helyén álló védőcsoportoL eltávolítjuk, és a kapott, R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó diasztereomereket kívánt esetben BÓikból történő felszabadítás jk után kívánt esetben gyógyászati- 60 lag elfe gadható sóvá alakítjuk, vagy b) az adott esetben só formájában keletkezed I általános képletű termékből az R2 és/vagy R3 helyén álló védőcsoportot eltávolítjuk és a kapott, R2 és R3 helyén hidro-65 7
