192914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-(szubsztituált-amino)-5-fenil-2(3h)-furanon származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására
3 192914 4 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sók és diaBztereomerjeik előállítására. Ebben a képletben Rl metilcsoportot vagy egy R3-NH-(CHj)«általános képletű csoportot jelent, ahol R1 hidrogénatom vagy peptidkótéssel kompatíbilis védőcsoportként 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportol és R3 hidrogénatomot, peptid-kőtéssel kompatibilis védőcsoportként 1-4 szénatomos alkil- vagy adott esetben egy vagy több nitro-, metil-, meloxi-csoporltal vagy halogénatommal szubsztituált benzilcsoportot, vagy szervetlen vagy szerves bázisból származó kationt jelent. Az I általános képletű vegyületek szabad N-terminálisukon szervetlen vagy szerves savakkal sókat alkothatnak. Ha R2 hidrogénatomot jelent, akkor a szabad C-terrainális karboxilcsoport szervetlen vagy szerves bázisokkal sót alkothat, vagy lehel ikerion jellegű só is. Az I általános képletű vegyületek dipeptid komponensében lévő aminosavak, valamint a furángyűrű 3. helyzete (S)-konfigurációjúak; a furángyűrű 5-ös pozíciója is kirá- Hb, mely (S) ób (R)-konfigurációjú is lehet, lg y az I általános képletű vegyületek konfigurációja R,S,S,S vagy S,S,S,S lehel. Ha a diasztereomereket nem választjuk azét, akkor I általános képletű vegyületek a két diasztereomér keverékeit képezik [6(RS)J. Kísérleteink során azt találtuk, hogy az 1 általános képletű vegyületeket a II általános képletű -j-hidroxi-karbonsav-ész terek vagy sóik ciklizálásával egyszerűen lehet előállítani. A II általános képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott, és R jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. A vegyületek hatását vizsgálva azt találtuk, hogy azok elsősorban az angiolenzin konvertáló enzimet gátolják, és terápiásán főként vérnyomáscsökkentőként, valamint szívelégtelenség és glaukóma kezelésére használhatók. A vegyületek hatását spontán hipertóniás patkányokon vizsgáltuk. Különösen kiemelkedő hatást mutatott az N-[5(R,S)-fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-il]-(S)-alanil-(S)-prolin és diasztereomerjei. A vegyület 2 mg/kg p.o. dózisban az enalaprillal nagyjából azonos mértékű hatást mutat, azonban a hatás hamarabb jelentkezik, és a hatástartam lényegesen hosszabb mint enalapril esetében. A referencia-anyagként használt enalapril kémiailag N-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil]-(S)-alanil-(S)-prolin, és azt a 12 401 BZ. európai szabadalmi leírás ismerteti elsőként. A találmány tárgya tehát eljárás az I általános képletű új vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sók és diasztereomerjeik előállítására,- ebben a képletben Rl metilcsoportot vagy egy R3-NH-(CH2)«~ általános képletű csoportot jelent, ahol Rn hidrogénatom vagy peptidkótéssel kompatibilis védőcsoportként 1-4 szénaloinos alkoxi-karbonilcsoport és R2 hidrogénatomot, peptid-kőtéssel kompatibilis védőcsoportként 1-4 szénatomos Blkil- vagy adott esetben egy vagy több nitro-, metil-, metoxi-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált bén"úlcsoportot, vagy szervetlen vagy szerves bázisból származó kationt jeleni - oly módon, hogy egy II általános képletű vegyületet vagy sóját, - ebben a képletben R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcBopprtot jelent és R1, valamint R* jelentése az I általános képletnél megadottal egyező - R2 és R’ helyén védócsoportot tartalmazó formában sav jelenlétében ciklizálunk, és a) adott esetben só formájában keletkezett I általános képletű terméket kívánt esetben diasztereomerjeire választjuk szét, majd az R2 és/vagy R3 helyén álló védőcsoportot eltávolítjuk, és a kapott, R3 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó diasztereomerekat kívánt esetben sóikból történő felszabadításuk után kívánt esetben (más) gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk, vagy b) az adott esetben só formájában keletkezett I általános képletű termékből az R2 és/vagy R3 helyén álló védócsoportot eltávolítjuk és a kapott, R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű terméket kívánt esetben diasztereomerjeire választjuk szét, majd az egyes diasztereomereket bázis, vagy gyógyászatilag elfogadható se formájában izoláljuk. A találmány szerinti eljárás értelmében egy II általános képletű új vegyületból, 'vagy sójából indulunk ki. A II általános képletű új vígyületek pl. úgy állíthatók aló, hogy egy (V) és (IV) általános képletű vegyűlettel Michael-típusú reakciót végzünk, majd a kapott IÍI általános képletű vegyületet redukáljuk. A III, IV és V általános képletben a szubsztituensek jelentése az I illetve II általános képletnél már megadottal egyező. A III általános képletű vegyületet pl. katalitikus hid•ogénezéssel, ill. a III általános képletű vegyület savaddiciós sóját pl. valamely bórhidriddel redukálhatjuk. A kiindulási II általános képletű vegyület elóállításmódjét részletesebben a példákban ismertetjük. A kiindulási II általános képletű vegyületben mindhárom cc-aminosav-részben a kirélis C-atomok S-konfiguréciójúak, a hidroxilcsoport térállása pedig S vagy R konfigurációjú lehet. Tehát a II általános képletű vegyűlelek R,S,S,S és S,S,S,S konfigurációjú diasztereomérek keverékei, melyeket kívánt esetben szétválaszthatunk, ilyenkor az R,S,S,S konfigurációjú II általános képletű vegyületekból R,S,S,S konfigurációjú I általános képletű termékek, illetve az S,S,S,S konfigu5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
