192914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-(szubsztituált-amino)-5-fenil-2(3h)-furanon származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására
5 192914 6 rációjú II általános képletű vegy Öletekből S,S,S,S konfigurációjú I általános képletű termékek képződnek. Amennyiben II általános képletű diasztereoméreket nem választjuk szét, akkor a ciklizációs reakcióban I általános képletű diaaztereomer-keverékhez jutunk, melyből a kívánt diasztereomért utólag elválaszthatjuk. A találmány szerinti eljárásban a II általános képletű vegyületet, vagy sóját alkalmasan megválasztott Bav jelenlétében ciklizáljuk. A reakciót 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha R* és R3 helyén peptidkötéssel kompatibilis védőcsoportot tartalmazó II általános képletű vegyűletből indulunk ki és az alkalmazott Bav egy gyenge sav pl. jégecet), akkor a ciklizáció sorén a védőcsoportok változatlanul megmaradnak, azaz a kapott I általános képletű vegyűletből a védőcsoportot külön lépésben lehet eltávolítani. Ha a ciklizációt erős sav (pl. trifluor-ecetsav) jelenlétében végezzük, akkor a ciklizációval egyidejűleg a sav-érzékeny védőcBoportok (pl. terc-butilcsoport) is lehasadnak, azaz a kapott I általános képletű vegyület R3 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmaz. Ha II általános képletű vegyületként diasztereomer-keverékből indulunk ki, akkor az alkalmazott közegtől függ, hogy a kapott I általános képletű vegyület diasztereomer-keverék-e, vagy csak az egyik diasztereomer képződik. Ha a II általános képletű diasztereomer-keveréket gyenge savban (pl. jégecetben) vagy erős savban (pl. trifuol-ecetsavban) ciklizáljuk, akkor a termék is diasztereomer-keverék, melyet pl. a komponensek oldhatósági különbözősége alapján, vagy kromatográfiás módszerrel választhatunk azét. Ha a II általános képletű diasztereomer-keveréket gyenge sav (pl. szilikagél vagy jégecet) ás a reakció szempontjából iners oldószer (pl aceton) elegyében ciklizáljuk, akkor csak az R,S,S,S-konfigurációjú II általános képletű diasztereomer ciklizálódik a megfelelő, szintén R,S,S,S-konfigurációjú I általános képletű vegyületté, az S,S,S,S-konfigurációjú II általános képletű diasztereomer pedig változatlan marad. Más szóval gyenge Bav éB iners oldószer elegyében a reakció diasztereomer-szelektiv. Ha a II általános képletű vegyület erős savval alkotott sóját ciklizáljuk, akkor az I általános képletű termékeket ugyanennek a sónak formájában izolálhatjuk. Amennyiben más sót kívánunk előállítani, akkor a kapott I általános képletű vegyületeket sójukból szervetlen vagy szerves bázisokkal felszabadítjuk, vagy ha RJ jelentése hidrogénatom, akkor iners oldatban szervetlen- vagy szerves bázis segítségével a pH-értéket az izoelektromos pontra állítjuk, majd az izolált I képletű vegyűletből - önmagában ismert módon - a kívánt ,sót leválasztjuk. A találmány szerinti eljárást, valamint az új kiindulási anyagok elöállltásmódját közelebbről a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa N~[5~fenil-dihidro-2{3H)-furanan-3-(S)-il]-(S)-alanil-(S)-prolin-terc-butilészte}—hidroklorid 5(R) és 5(S) diasztereomerek előállítást 13,4 g (30 mmól) N-[l-(S)-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propil]-(S)-alanil-(S)-prolin-1 erc-butilésztert 120 ml etanolban oldunk és 1,5 g lOX-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az elméletileg szükséges hidrogén felvétele (720 ml) után a katalizátort szűrjük. A reakcióban N-f l-(S)-etoxikarbonil-3- -fenil-3(S)-hidroxi-propil]-(S)-alanil-(S)-pro- 1 n-terc-butilészter éö N-[ l-(S)-etoxikarbonil- 3-f e nil-3 ( R)~ hid roxi-p ropil )- ( S ) -alanil- ( S ) - -prolin-terc-butilészter keveréke keletkezik. A diasztereomer-keveréket tartalmazó szűrlethez 10 ml 3 n sósavas etanolt adunk, majd az oldószert lepároljuk. A hidroklorid- sóvá alakított diasztereomer-keverék komponenseit vékonyrétegkromatográfiás módszerrel azonosíthatjuk (Adszorbens: Kieselgel i0 Fas«; futtatóelegy: etilacetát-jégecet-dizopropiléter 70:10:30 arányú elegye; az S,S,- 3,S-konfigurációjú komponens retenciÓB faktora 0,09, az R,S,S,S komponens retenciós faktora 0,15), Az oldószer lepárlása után kapott anyagot 100 ml jégecetben oldjuk és 24 órán át 50-60 °C-on keverjük. A jégecetet csökkentett nyomáson lepéroljuk, a maradékhoz 150 ml etilacetátot adunk, a kivált kristályos anyagot szűrjük, etilacetáttal mossuk, acetonitrilból átkristályosítjuk. A kapott N-[5-(R)~ -fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3-(S)-il]-(S)-alanil-(S)-prolin-terc-butilészter-hidroklorid súlya 4,65 g (35,2%). Op: 210-211 °C (bomlás közben) Rf: 0,36 [oc]”» = -72,3° (c = 1, metanol). A kristályosítási anyalúgot betöményitjük és a kivált kristályos anyagot szűrjük, acetonnal mossuk. A szilárd N-r5(S)-fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-íl]-(S)-alanil-(S)-prolin-terc.butilészter-hidrokloríd súlya 4,2 g; metil-etil-ketonból átkristályosítva: 3,55 g (25,5%). Op: 183-185 °C (bomlik); Rf: 0,54; r«lJSD = -106,43° (c = 1, metanol). Összkitermelés: 60,7%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
