192906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyagleadású orális penicillinkészítmény előállítására
2 192906 3 A találmányunk szerinti eljárás alkalmas orális, szabályozott hatóanyagleadáaú penicillintartalmú gyógyszerkészítmény előállítására. Általános az igény olyan gyógyszerek kifejlesztésére, melyek nyújtott hatást mutatva lehetővé teszik egyrészt azt, hogy a hatóanyag optimális vérszintjének fenntartásához kevesebb alkalommal kelljen gyógyszert beadni a betegnek, másrészt, hogy a jelentős mennyiségű fölös hatóanyagfelhasználás elkerülhető legyen. Nyújtott hatású penicillin-készítmények előállítására több eredményes kísérlet történt. A penicillin-G N,N’-dibenzil-etiléndiamin sót alkalmazva gyógyszerkészítményekben (amerikai egyesült államokbeli 2.745.785 lajBtromszámú szabadalmi leírás), a bó gyenge oldhatósága következtében 2-4-szer hosz- Bzabb ideig tartó kurativ vérszint biztosítható, mint a prokain-penicillinnel, függetlenül attól, hogy alkalmazásuk orális vagy parenterális. Tejsav-glikolsav kopolimerben diszpergált antimikrobiális - antibiotikum tartalmú - hatóanyagú készítményeket írtak le az amerikai egyesült államokbeli 4.293.539 lajstromszámú szabadalmi leírásban. A szubkután és intramuszkulárisan alkalmazható készítmények előre meghatározott időn keresztül biztosítanak kurativ vérBzintet. Ismeretesek nyújtott hatású, orális penicillin-készítmények előállítására irányuló törekvések mikrokapszulázott feneticillin-kálium tablettázásával is. A tabletták préselési nyomásának változtatásával befolyásolható a hatóanyag kioldódási sebessége (Alpar H. 0. et al., J. Pharm. Pharmacol. 33 419 (1981); Alpar H. O., Il Farmaco Ed. Prat. 36 366 (1981). A leírt eljárás éB más ismert mikrokap— szulázáBÍ eljárások hátránya, hogy az alkalmazott polimerek (etilcellulóz, cellulózacetát— -italát, cellulózacetát-Bzukcinát, polivinilace-, tát, akrilsav- és metakrilsavészter-polimerek,i polivinilace tálok) csak szerves oldószerekben oldódnak. > Ez nemcsak a hatóanyag bomlását okozó oldószerroaradványt eredményezhet a készít-, ményben, hanem a gyártási eljáráa fokozott biztonságtechnikai követelmények kielégítését is igényli. Mikrokap8zulázásra és matrix tabletták előállítására eddig alkalmazott zsírsavak vagy zsirsavészterek többnyire indifferens voltuk mellett sem adtak megfelelő küllemet és fizikai sajátságot a gyógyszerkészítménynek. Nyújtott hatású, orális penicillin-készítmények kidolgozását megnehezítik még a következő tényezők is: - A gyomorsósav a penicillin egy részét bontja 'Goodman, L. S., A. Gilman: The Pharmacolgícal Basis of Therapeutics, 5th Edition, 1975, 1136); A ■ vékonybél felBŐ szakaszába jutott, megmaradt penicillin rendkívül gyorsan felszívódik, rövid időre kiugró vérszintel biztosít, majd 3-4 óra elteltével a vérszint közelít a nulla felé (Goodman, L. S., A. Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 5th Edition. 1975, 1137); Az oralis penicillin-készítmények általában kellemetlen ízűek. Célul tűztük ki olyan eljárás kidolgozását, melynek eredményeképpen olyan penicillin tartalmú, orálisan alkalmazható gyógyszerkészítményhez jutunk, amellyel a fenti nehézségek kiküszöbölhetők. A penicillin bomlásának akadályozása és a vékonybél felső szakaszából történő felszívódásának lassítása céljából a hatóanyagot matrix tablettába inkorporáltuk, mely érintetlenül hagyja az érzékeny molekulát, egyidejűleg folyamatosan effektiv dóziB leadása révén előre meghatározott időtartamon keresztül kurativ vórszintet biztosít. Nyújtott hatású, orális gyógyszerkészítmények kidolgozásánál kezdettől fogva elterjedt és általános a polimerek alkalmazása. Ezeknek meghatározó szerepük van abban, hogy elfogadható tablettanagyságon belül milyen lehet a polimer - hatóanyag arány. Eljárásunk alapja az a felismerés, hogy a megfelelő polimer megválasztása mellett olyan hatóanyagokat alkalmazunk, amelyek előnyös fiziko-kémiai tulajdonságaik révén a matrix szerkezet kialakításában részt vesznek. Az általunk egyik hatóanyagkomponensként választott fenoximetilpenicillin-dibenziletiléndiamin só előnyös adhéziós tulajdonságánál fogva szilárd formában alkalmazott indifferens polimerekkel együtt részt vesz a tabletta matrix szerkezetének kialakításában, így alkalmazása esetén a retardizáló segédanyagok (polimerek) mennyisége jelentősen CBÖkkenthető. A matrix szerkezetét, ezáltal a penicillin kioldódási sebességét a tabletta préselési nyomásának az alkalmazott polimer és a fenoximetilpenicillin-dibenziletiléndiamin só mennyiségének változtatásával jelentősen befolyásolni tudtuk. Eljárásunk előnye az eddig alkalmazott retardizálási eljárásokkal szemben az is, hogy elkerüljük a szerves oldószerek alkalmazását, amelyek maradéka már a feldolgozási folyamat során is gyakran a penicillin-készítmények hatóanyag-bomlását idézi elő. Nem retardizált fenoximetilpenicillin tartalmú készítmény (Vegacillin) beagle kutyákon végzett farmakokinetikai vizsgálatainak eredményei: A fenoximetilpenicillin koncentrációja a vérben emelkedő dózis esetén (/ug/ml): idő napi dózis (óra) 1x3 tbl/nap 1x6 tbl/nap 0 0 0 0,5 0,38 0,91 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
