192897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új metano-szecino[5,4-b]indol származékok előállítására
5 132397 6 után 5 órán át óránként (Tn-Tii) ELAB thermométerrel (typ. TE-3) regisztráltuk. Hexobarbital alvásidő mérés patkányon 50-60 g-os nőstény patkányokat előkezelés után a) 1 órával, b) 24 órával hexobarbitál-Na (Evipan Bayer) 60 mg/kg-os dózisaival intravénásán kezeltünk. Az alvás kritériuma a „rathing-reflex" kiesése. Az ébredés kritériuma a reflex visszatérése, azaz a testhelyzet spontán korrekciója. Az alvásidők átlagát és az átlag szórását számoltuk ki. Asphyxiás anoxia Az állatokat 16 óráB éheztetÓB után kezeltük, majd kezelés után 100 ml-es jól záródó üvegekbe helyeztük, a lezárástól az utolsó légzőmozgásig eltelt időt, mint túlélési időt regisztráltuk. Védettnek minősítettük azokat az állatokat, amelyek a kontroll csoport átlag túlélési idejénél 30%-al hosszabb ideig éltek. Hypobaricus hypoxia 16 órán át éheztetett állatokat kezeltünk az anyagokkal, majd exszikkátorba helyeztük őket. Az exszikkátorban a nyomást 20 sec alatt 170 Hgmm-re csökkentettük, és ettől az időtől kezdve az utolsó légző mozgásig regisztráltuk a túlélési időt. Védettnek minősítettük azokat az állatokat, amelyek a kontroll csoport átlagos túlélési idejénél 100X-al tovább éltek. Fájdalomcsillapító hatás mérés 18-22 g-os hím egereknek előkezelés után 1 órával fájdalomingerként 0,6%-os ecet savat adagoltunk intraperitoneálisan 0,3 ml-es volumenben. „Writhing szindróma” gyakoriságát 30 percen ét 10 percenként regisztráltuk. A kezelés hatására fellépő változást a kontroll csoportnál fellépő „Writhing szindróma” gyakoriságának átlagértékeihez viszonyítjuk. Lázcsillapító hatás 160-180 g-os hím patkányoknál hipotermiét sör élesztő szuszpenzióval (0,5%-os sörélesztő 1%-os gumiarábikum, 0,3 ml volumenben) szubkután indukáltunk. Ezt követően 4 óra múlva kezeltük az állatokat a vizsgálandó anyagokkal és az állatok tracheális hőmérsékletét óránként 4 órán át ELAB therraométerrel {typ. TE-3) regisztráltuk. A lázcsillapító hatást azoknak az állatoknak a százalékával fejezzük ki, melyeknél a kezelés hatására a hőmérséklet az oldószerrel kezelt kontroll csoport hőmérsékletének átlagánál 1 *’C-al alacsonyabb. Az (I) általános képletú hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, oliva olaj, stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes pirula, tabletta, kúp, Btb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió stb) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatiig értékes ismert vegyületeket is tartalmazhatnak anélkül, hogy szinergetikus hatás lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa l,2,4,5,6,7,8,9-Oktahidro-7cc-elil-3,7-metano-3H-azecino(5,4-b)indol-8cc-karbonitril 12,40 g (34,21 mmol) ltc-eLiilfl-(meziloxi-metil)-l,2,3,4,6,7,12,12boc-oktahidro-indolo(2,3-a)kinolizint 500 ml vízmentes maetanolban oldunk és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 25 percen át forraljuk. Az oldathoz ezután 12,40 g (252,98 mmol) nátrium-cianidot adunk és n reakcióelegyet további 27 órán át forraljuk. A reakció befejeztével a kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 500 ml vízben szuszpendáljuk éB háromszor 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, szilárd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk. A párlási mara5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
