192897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új metano-szecino[5,4-b]indol származékok előállítására
3 192897 i A találmány tárgya új eljárás (I) általános képletú új metano-azecino(5,4-b)indol-származékok - mely képletben Rl jelentése 1-4 szénatomos alkilcaoport - előállítására oly módon, hogy valamely (II) általános képletú oktahidro-indolo(2,3-a)kinolizin-Bzármazékot - mely képletben R1 jelentése az (I) általános képletnél megadottal egyező és R* jelentése adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoport - valamilyen közömbös Bzerves oldószerben, célszerűen 1-6 szénatomos alifás alkoholban, acetonitrilben, dimetil-szulfoxidban, 50-90 °C-on melegítünk, majd az így kapott (III) általános képletú kvaterner szulfonátot - mely képletben R1 és Ra jelentése a fenti -, adott esetben elkülönítés nélkül, valamilyen alkálifém-cianiddal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárásssal előállított új vegyületek értékes gyógyhatással, nevezetesen antihipoxiás, antikonvulziv, antidepressziv és fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek. A fenti általános képletekben R1 és az R* szuszbtituensben lévő alkil-szulfonil-csoport alkil-cBoportja egyenes vagy elágazó láncú csoportot, így metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-, i-butil-, n-pentil-, i-pentil-, n-hexil-, i-hexil-csoportokat jelenthet. Mind az alkil-csoportok, mint pedig a fenil-csoport adott esetben egy vagy több, azonos vagy különböző helyettesitőt is tartalmazhatnak, így például 1-4 szénatomos alkil-, alkiltio-, alkoxi-csoportokat, halogénatomokat Btb. A (II) általános képletú kiindulási anyagokat például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (hidroxi-metil)-oktahidro-indolo(2,3- -a)kinolizint valamilyen, adott esetben megfelelően szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-szulfonsawal vagy adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenil-szulfonsawal, illetve ezek egy reakcióképes származékával, mint amilyenek a halogenidek reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárásban alkálifém-cianidként bármely alkálifém, így a kálium, nátrium stb., cianid jót is alkalmazhatjuk. A találmány szerinti reakcióban eljárhatunk úgy is, hogy az első lépésben előállított (III) általános képletú vegyületet a reakcióelegyből valamilyen alkalmas módszerrel elkülönítjük és az elkülönített (II) általános képletú vegyületet reagáltatjuk az alkálifém-cianiddal, de eljárhatunk úgy is, hogy a (III) általános képletú vegyületet nem különítjük el a reakcióelegytől, hanem magában az előállítására szolgáló reakcióelegyben reagáltatjuk az alkálifém-cianiddal. A (III) általános képletú vegyület és az alkáliféra-cianid reakcióját célszerűen valamilyen közömbös szerves oldószerben, előnyösen a (III) általános képletú vegyületek előállításánál alkalmazott oldószerben, így valamilyen 1-6 szénatomos alifás alkoholban, acetonitrilben, dimetil-szulfoxidban stb., előnyösen metanolban, végezhetjük el, célszerűen magasabb hőmérsékleten, például 50- -90 °C-on. A találmány szerinti eljárással előállított nyers terméket kívánt esetben átkristályosításnak vagy egyéb tisztítási eljárásnak vethetjük alá. Az átkristályosításnál alkalmazott oldószer minőségét az átkristályosítandó anyag oldhatósági viszonyai szabják meg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szerkezetét az elemanalizis eredmények és az infravörös tömeg-, valamint a 11C-NMR-spektroBzkópiai úton mért jellemző csoportok sávjainak helye egyértelműen bizonyltja. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletú vegyületek hatásának vizsgálatánál az anyagokat 30 mgkg*1 dózisban, 2%-os Tween 80-at tartalmazó szuszpenzióban adagoltuk a kísérletek előtt egy órával. A kísérletekben CFLP (LATI) egereket és Hannoveri-Wistar (LATI) patkányokat használtunk. Vizsgálati módszereink az alábbiak voltak. Maximális elektroshock (egér) A shockot corneaÜB elektródán keresztül alkalmaztuk (20 mA, 0,2 ms HSE Schockgerät typ. 207). A kísérletekhez 22-24 g-os hím ivarú állatokat használtunk. Védettnek tekintjük azokat az állatokat, amelyeknél a kezelés hatáséra a tónusos extenzoros görcsroham elmarad. Metrazol görcs 18-22 g-os egereket használtunk. Az állatoknak előkezelés után 125 mg/kg pentiléntetrazolt adagoltunk szubkután. Védettnek minősítettük azokat az állatokat, amelyeknél a) a klónusoB b) tónusos extenzoros görcsroham kimarad, és az állatok túlélők. Megfigyelési idő 1,5 óra. Sztrichnin görcs 18-22 g-os állatokon 2,5 mg/kg intraperitoneálisan adott sztrichnin-nitráttal váltunk ki tónusos extenzoros görcsöt. Védettnek tekintjük azokat az állatokat, amelyeknél a kezelés hatáséra a görcsroham elmarad. Re8zerpin hipotermia megfordítható hatás Rezerpin 5 mg/kg intraperitoneális dózisa után 16 órával adagoltuk a vizsgálandó anyagokat. Az állatok tracheális hőmérsékletét a reszerpin adás előtt (To), reszerpin adás után 16 órával (Tia) és az anyag adása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
