192895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új metanooxi-metano-oktahidro-indolo(2,3-a)kinolizin-származékok előállítására
5 192895 6 tét a reserpin adás előtt (To), reserpin adás után 16 órával (Tis) és az anyag adása után 5 órán át óránként (Ti7-Tsi) ELÁB thermométerrel (typ. TE-3) regisztráljuk (5). Hexobarbital alvásidő mérés patkányon 50-60 g-os nőstény patkányokat előkezelés után a) 1 órával, b) 24 órával hexobarbital-Na (Evipan Bayer) 60 mg/kg-os dózisával intravénásán kezeltünk. Az alvás kritériuma a rath ing-reflex kiesése. Az ébredés kritériuma a reflex visszatérése, azaz a testhelyzet spontán korrekciója. Az alvásidők átlagát és az átlag szórását számoltuk ki. ABphyxiás anoxia Az állatokat 16 órás éheztetés után kezeltük, majd kezelés után 100 ml-es jól záródó üvegekbe helyeztük, a lezárástól az utolsó légzőmozgásig eltelt időt, mint túlélési időt regisztráltuk. Védettnek minősítettük azokat az állatokat amelyek a kontroll csoport áltag túlélési idejénél 30%-al hosszabb ideig éltek. Hypobaricus hypoxia 16 órán át éheztetett állatokat kezeltünk az anyagokkal, majd exszikkátorba helyeztük őket. Az exszikkátorban a nyomást 20 sec alatt 170 Hgmm-re csökkentettük, és ettől az időtől kezdve az utolsó légző mozgásig regisztráltuk a túlélési időt. Védettnek minősítettük azokat az állatokat, amelyek a kontroll csoport átlagos túlélési idejénél 100%-al tovább éltek. Fájdalomcsillapító hatás mérés 18-22 g-os hím egereknek előkezelés után 1 órával fájdalomingerként 0,6%-os ecetsavat adagolunk intraperitoneálisan 0,3 ml-es volumenben. „Writhing" szindróma gyakoriságát 30 percen át 10 percenként regisztráljuk. A kezelés hatására fellépő változást a kontroll csoportnál fellépő „writhing" szindróma gyakoriságának átlagértékeihez viszonyítjuk. Lázcsillapító hatáB (Les) 160-180 g-os hím patkányoknál hypothermiát sörélesztő szuszpenzióval (0,5%-os sőrélesztő 1%-os gumiarábikum, 0,3 ml volumenben) szubkután indukálunk. Ezt követően 4 óra múlva kezeljük az állatokat a vizsgálandó anyagokkal és az állatok „tracheális” hőmérsékletét óránként 4 órán át, ELÁB thermométerrel (typ. TE-3) regisztráljuk. A lázcsillapító hatást azoknak az állatoknak a százalékával fejezzük ki, melyeknél a kezelés hatására a hőmérséklet az oldószerrel kezelt kontroll csoport hőmérsékletének átlagánál 1 ®C-al alacsonyabb. Az I általános képlelü hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben husználatoH szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zseletint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumszlearálot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, olíva olaj, stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, pirula, kúp, stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesltőszereket, emulgálószereket, az ozmómis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatilag értékes ismert vegyületeket is tartalmazhatnak anélkül, hogy szinergetikus hatás lépne fel. A készítményt előnyösen Dlyan dózisegységekben készítjük el, amely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). A találmány szerinti eljárási közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kór korlátozása nélkül. I. példa loc-Etil-1^, 12-(metanooxi-metano)-l,2,3, 4,6,7,12,12b/}-oktahidro-indolo[2, 3-alkinolizin 30,0 g (85,03 mmól) l-etil-1,2,3,4,6,7- -hexahidro-12H-indolo[2, 3-a]kinolizin-5-ium-perklorátot 170 ml diklór-metánban oldunk és az oldathoz állandó keverés közben 140 ml vizet és 60 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 10 percen át keverjük, az elkülönülő szerves fázist elválasztjuk és szilárd vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk. A szárító-szerről az oldatot szűréssel elkülönítjük, a szűrletel vízsugár vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékhoz 24 g (799,46 mmól) para-5 10 A 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
