192895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új metanooxi-metano-oktahidro-indolo(2,3-a)kinolizin-származékok előállítására
3 192895 1 A találmány tárgya eljárás új I általános képletû me tanooxi-me tano-ok tahid ro-indolo[2, 3-a]kinolizin-származék - mely képletben R jelentése etil-csoport - és savaddíciós séi előállítására oly módon, hogy valamely II általános kópletű hexahidro-indolo[2, 3-a]kinoliziniumsót - mely képletben R jelentése az I általános képletnél megadottakkal egyező és X jelentése savmaradék - egy szervetlen bázissal, majd formaldehiddel vagy annak valamely polimerizált származékával, előnyösen paraformaldehíddel, reagáltatunk, az így kapott anyagot valamely 1-6 szénatomos alkanolban, vagy egy halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogénben oldjuk, az oldhatatlan részt szűréssel eltávoítjuk, a székletet betöményttjük, majd géloszlopon kromatografáljuk és kivánt esetben az így kapott vegyületet egy savval kezeljük. Az új I általános képletü vegyület értékes gyógyhatással nevezetesen antidepreszszív hatással rendelkezik. A II általános képletben X savmaradékként bármely szervetlen vagy szerves savmaradékot, előnyösen perhalogenidet, mint amilyen a perklorát vagy a perbromát, vagy halogenidet, mint amilyen a klorid, bromid 8tb. jelenthet. A II általános képletü kiindulási anyagokat például a 167 366 az. magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő. A II általános képletü sót szervetlen bázisként előnyösen valamely szervetlen bázis híg vizes oldatával kezeljük. Az alkalmazott bázisok előnyös képviselői például az alkálifémhidroxidok, mint amilyen a nátriumhidroxid, káliumhidroxid stb. Az alkalmazott bázis mennyisége a szükséges ekvivalens mennyiségnél körülbelül 20-40%-kal nagyobb lehet. A bázissal való kezelést célszerűen valamely közömbös szerves vízzel nem elegyedő oldószerben végezzük. Ilyen oldószerek lehetnek például a halogénezett szénhidrogének, mint amilyen a kloroform, széntetraklorid, diklórmelán, 1, 2-diklór-etán, triklór-etilén stb. A bázisos kezelés időtartama 5-20 perc, az alkalmazott hőmérséklet tág határok között változhat, előnyösen azonban szobahőmérséklet. A paraformaldehidet célszerűen 2-20 mól előnyösen 2-19 mól fölöslegben alkalmazzuk a II általános képletü vegyület 1 móljára számítva. A reakciót magasabb hőmérsékleten, célszerűen 100-250 °C-on, előnyösen 160- -185 °C-on, 3-7, előnyösen 4-6 óra alatt hajthatjuk végre. A találmány szerinti eljárással előállított anyagot kívánt esetben kristályosításnak vethetjük alá. A kristályosításra alkalmas oldószerek lehetnek például az 1-6 szénatomos alifás alkoholok, mint amilyen a metanol, etanol, i-propanol. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletü vegyület szerkeztetét az elemanulízis eredmények és az infravörös spektroszkópiai úton mért jellemző csoportok sávjainak helye egyértelműen igazolják. Az I általános képletü vegyületet valamilyen savval savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Ilyen savak az alábbiak lehetnek. Szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav vagy hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, a perhalogénsavak, például a perklórsav, Btb. Szerves karbonsavak, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, hidroximaleinsav, furnérsav, borostyánkősav, borkősav, aszkorbinsav, citromsav, almasav, szalicilsav, tejsav, fahéjsav, benzoesav, fenilecetsav, p-aminobenzoesav, p-hidroxibenzoesav, p-amino-szalicilsav, stb. Alkilszulfonsavak, mint amilyen a metánszulfonsav, etánszulfonsav stb. Cikloalifás szulfonsavak, mint amilyen a ciklohexilszulfonsav. Arilszulfonsavak, mint amilyen a p-toluol-szulfonsav, naftalinszulfonsav, szulfanileav stb. Aminosavak, mint amilyen az aszparaginsav, glutaminsav, N-acetil-aszparaginsav, N-acetil-glutársav Btb. A találmány szerinti vegyület hatásának vizsgálatakor az anyagot 30 mgkg"1 dózisban, 2X-os Tween 80-at tartalmazó szuazpenzióbsn adagoltuk a kísérletek előtt egy órával. A kísérletekhez CFILP (LATI) egerek éB Hannoveri-Wistar (LATI) patkányokat használtunk. Vizsgálati módszereink az alábbiak voltak. Maximális elektroshock (egér) A shockot „cornealis" elektródán keresztül alkalmazzuk (20 mA, 0,2 ms, HSE Schockgerat typ. 207). A kísérletekhez 22- -24 g-os hím ivaré állatokat használtunk. Védettnek tekintjük azokat az állatokat, amelyeknek a kezelés hatására a tónusos exLenzorotí görcsroham elmarad. Me trazol görcs 18-22 g-os egereket használtunk. Az állatoknak előkezelés után 125 mg/kg pentiléntetrazolt adagoltunk szubkután. Védettnek minősítettük azokat az állatokat, amelyeknél a) a klónusos b) tónusos extenzoros görcsroham kimarad, és az állatok túlélők. Megfigyelési idő 1,5 óra. Sztrichnin görcB 18-22 g-os állatokon, 2,5 mg/kg intraperitoneélisan adott sztrichnin-nitráttal váltunk ki tónusos extenzoros görcsöt. Védettnek tekintjük azokat az állatokat, amelyeknél a kezelés hatására a görcBroham elmarad. Reszerpin hipotermia megfordítható hatás Reszerpin 5 mg/kg intraperitoneális dózisa után 16 órával adagoltuk a vizsgálandó anyagokat. Az állatok tracheális hőmérsékle5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
