192876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 5-ös helyzetben helyettesített 5,10-dihidro-11H-dibenzo-[b,e] [1,4]-diazepin 11-on származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerek előállítására
7 192876 8 tése a fenti és A etiléncaoportot jelent - közömbös szerves oldószerben, például magasabb forráspontú éterekben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban vagy aromás szénhidrogénben, így benzolban vagy toluolban tertier amin, például trietil-amin, piridin vagy N,N-dimetil-anilin jelenlétében melegítünk, elónyósen a reakcióelegy forráspontjáig. A (VI) általános képletű 6—akriloil-vegyületekhez vezető, a fentivel azonos eliminációé reakció a (II) általános képletű vegyietek (A = etilén) előállításakor is lezajlik, ha a (IV) általános képletű vegyűletet A helyén etiléncsoportot tartalmazó (V) általános képletű halogén-acil-halogeniddel reagáltatjuk. Az ilyenkor a (II) általános képletű kiindulási anyagban melléktermékként jelenlévő (VI) általános képletű vegyűlet nemcsak hogy nem zavarja a további reagáltatást, de az A helyén etiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűlet felépítésében is részt vesz. Az (I) általános képletű vegyületekból ismert módon szervetlen vagy szerves savakkal fiziológiailag elfogadható savaddiciós sókat képzehetűnk. Savként például sósav, hidrogénbromidsav, kénsav, foszforsav, borkósav, citromsav, fumársav, maleinsav, borostyánkósav vagy oxálsav alkalmazható. Kiviteli példák 1. példa 8-klór-5,10-dihidro-5-[bisz(2-hidroxi--etil)-amino-acetil]-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on 6,4 g (0,02 mól) 8-klór-5-klór-acetil-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11-on 200 ml kloroformmal készített elegyéhez forrásponton 8,4 g (0,08 mól) dietanol-amint csepegtetünk. A reakcióelegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával állandó keverés mellett 2 órán át forraljuk, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot butil-acetáttal kifőzzük, acetonitrilból átkristályositjuk, aktívszén adagolás mellett. Hozam: 3,4 g (az elméleti hozam 43,7%-a). Olvadáspont: 188-192 *C (bomlás közben) Elemzési adatok a Ci»Ha«NiO«Cl képlet alapján számított, X: C 58,54 H 5,17 N 10,78 Cl 9,09 talált, X: C 58,32 H 4,85 N 10,69 Cl 9,18 A hidroklorid előállítása: 7,8 g (0,02 mól) terméket 80 ml izopropanolban forrón oldunk, és a még meleg oldathoz 40 ml, mintegy 13X-os sósavas izopropanolt adunk. Lehűtés után a kristályokat leszivatjuk és 140 ml 93X-oa etanolból átkristályosítjuk. Hozam: 4,6 g (az elméleti hozam 63,8X-a). Olvadáspont: 225-226 °C (bomlás közben) Elemzési adatok a Ci«HuNsO«Cls képlet alapján: számított, X: C 53,53 H 4,97 N 9,86 Cl 16,63 talált, X: C 53,79 H 4,79 N 9,83 Cl 16,34 A kiindulási anyag előállítása: 8-klór-5-klór-acetil-5,10-dihidro-llH-di-benzo-(b,e][l,4]-diazepin-ll-on 39,2 g (0,16 mól) 8-klór-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]-diazepin-ll-on 400 ml xilollal készített szuszpenzióját olajfürdőn 100 aC fürdóhőméreékletig melegítjük. A szuszpenzióhoz 18,1 g (0,16 mól) klór-acetil-kloridot adunk, és az elegyel a megadott fürdóhőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük Ezt követően újabb 9,04 g (0,08 mól) klór-acetil-kloridot csepegtetünk hozzá, és 1 órás keverés után a reakcióelegyet lehűtjük. A kristályokat leszívatjuk és szobahőmérsékleten szárítjuk. A nyers terméket 800 ml acetonitrilból aktívszén jelenlétében átkristályoeitjuk. Hozam: 34,1 g (az elméleti hozam 66,3X-a), op.: 245,5-247,5 BC (bomlás közben). Hasonlóképpen eljárva a megfelelő (IV) általános képletű vegyületekból az alábbi (II) általános képletű vegyüleleket állítjuk elő:- 5-klór-acetil-5,10-dihidro-llH-dibenzo-{b,e][l,4]diazepin-ll-on, Op.: 238,5- -240 °C (reagens: klór-acetil-klorid, oldószer: xilol; átkristályosítás: butil-ace tótból) - 8-klór-5-klór-acetil-5,10-dihidro-10- -metil-llH-dibenzo[b,e](l,4]diazepin-11-on, op.: 220-221,5 #C (reagens: klór-acetil-klorid, oldószer: toluol) - 5-klór-acetil-5,10-dihidro-10-metil-HH-dibenzo[b,e][l,4]-diazepin-ll-on, op: 178,5-181 °C, (reagens: klór-acetil-klorid, oldószer: toluol; átkristólyo- BÍtás: acetonitrilból) - 8-klór-5-(3-klór-propionil)-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][ l,4]-diazepin-ll-on, op.: 223-225 *C (reagens: 3-klór-propionil-klorid; oldószer: toluol),- 8-klór-5-(3-klór-propionil)-5,10~dihidro-10-metil-l lH-dibenzo[b,e][ i,4]diazepin-ll-on, op.: 163,5-166 °C (reagens: 3-klór-propionil-klorid; oldószer: toluol),- 5-(3-klór-propionil)-5,10-dihidro-10- -metil-1 lH-dibenzo[ b,e ][ 1,4 Idiazepin-11-on, op.: 181,5-182,5 °C (reagens:. 3-klór-propionil-klorid: oldószer: toluol).- 5-(2-bróm-propionil)-8-klór-5,10-di hidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]-diazepin-11-on, op: 268-269,5 ®C (reagens: 2- -bróm-propinol-klorid; oldószer: toluol), - 5-(2-klór-propionil)-8-klór-5,10-dihid-ro-llH-díbenzo[b,e)[l,41-diazepin-ll-on, op.: 281-284 °C (bomlás közben), (reagens: 2-klór-propionil-klorid; oldószer: toluol). Hasonlóképpen, de szobahőmérsékleten az alábbi vegyüleleket állítjuk elő: - 8-klór-5-klór-karbonil-5,10-dihidro-llH-dibenzo(b,el( l,41diazepin-ll-on, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
