192876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 5-ös helyzetben helyettesített 5,10-dihidro-11H-dibenzo-[b,e] [1,4]-diazepin 11-on származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerek előállítására
9 192876 10 op.: 259-262 #C (reagens: foszgén felesleg; oldószer: etil-acetát vagy dioxán),- 5-klór-karbonil-6,10-dihidro-llH-dibenzo-(b,e][l,4]diazepin-ll-on, op.: 251-254 #C (bomlás közben) (reagens: foszfogén felesleg; oldószer: tetrahidrofurán; átkristályositás: acetonból). 2. péld a 8-klór-6,10-dihidro-5-{2-[ 4- (/2-furanil/-karbonil)-l-piperazinil]-acetil}-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on 12,8 g (0,04 mól) 8-klór-5-klór-acetil-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11-on, 200 ml toluol és 15,4 g (0,08 mól) 1- -[ (2-furanil)-karbonÍl]-piperazin elegyét visszafolyató hótó alkalmazásával 6 órán át forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 200 ml .vízzel jól elkeverjük és a kivált anyagot leszlvatjuk. A kiszűrt anyagot vízzel mossuk, 100 ml kloroformban feloldjuk, az oldatot 100 ml vízzel kirázzuk, majd a szerves fázist vákuumban szárítjuk. ~ ■ A maradék ' kloroformban oldjuk, és az oldatot vákuumban betöményitjük. Ezt a műveletet még egyszer megismételjük. Végül 20 ml izopropanolt adunk hozzá, az elegyet gőzfürdőn 10 percen ét melegítjük, oltókristállyal beoltjuk, és a kapott kristályokat leszivatjuk. A terméket 200 ml izopropanolból átkristályosltjuk. Hozam: 12,6 g (elméleti hozam 67,8%-a), op.: 190-193 *C. Elemzési adatok a C11H11N1O4CI képlet alapján: szémítottX: C 62,00 H 4,55 N 12,05 Cl 7,63 talált X: C 62,68 H 4,74 N 11,42 Cl 7,68 A hidroklorid előállítása: A fentiek szerint kapott termék 22 g-ját 350 ml izopropanolban enyhe melegítés közben feloldjuk, és óvatos lehűtés után 200 ml mintegy 19X-os sósavas izopropanolt adunk az oldathoz. Az oldatot 1 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot újból izopropanolban feloldjuk, újra betöményitjük, majd az enyhén ragacsos maradékot aktiv szén jelenlétében 100 ml n-propanolból átkristályosltjuk. Ezt követően a terméket 50X-ob etanolból még egyszer átkristályositjuk. Hozam: 15,2 g (az elméleti hozam 61,8X-a), op.: 209-215 °C (bomlás közben) Elemzési adatok a CmHi«N«OsC12 (hidroklorid-hidrát) alapján: számítottX: C 55,50 H 4,66 N 10,79 Cl 13,65 találtX: C 54,99 H 4,93 N 11,37 Cl 13,70 3. példa 8-klór-5,10-dihidro-5([(morfolino-karbo-nil-metil)-amino]-acetil)-llH-dibenzo[b,e][l,4]-diazepin-ll-on 6,4 g (0,02 mól) 8-klór-klór-5-acetil-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11-on, 100 ml diklór-etán, 14,4 g (0,08 mól) glicil-morfolid és 10,0 g (1,00 mól) trietil-amin elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át keverjük. A reakció során bizonyos mennyiségű diszubsztituált termék is keletkezik. A reakcióelegyet háromszor 50-50 ml vízzel majd kétszer 10-10 ml 1:1 arányban hígítottuk BÓsavval kirázzuk, és az egyesített sósavas fázisokat 1:1 arányban hígított vizeB ammónium-hidroxid-oldattal lúgosltjuk. A lúgos oldatot háromszor 50-50 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A hidroklorid előállítása A fentiek szerint kapott maradékot 100 ml vízmentes acetonban feloldjuk, és szobahőmérsékleten sósav-gázt buborékoltatunk az oldaton ál, míg az savaB kémhatású nem lesz. Az elegyet még 30 percen át keverjük, utána a kristályokat leszlvatjuk, kevés vízmentes acetonnal mossuk, majd szárítás után 96X-OB etanolból átkristályosltjuk, aktivszenes derítéssel. Hozam: 3,1 g (az elméleti hozam 32,lX-a), op.: 212 °C (bomlás közben). Elemzési adatok a CuHa«N«0»Cli képlet alapján: szémítottX: C 52,18 H 4,79 N 11,59 Cl 14,66 HiO 3,73 találtX: C 51,76 H 4,94 N 11,47 Cl 14,68 HO 3,1 4. példa 8-klór-5,10-dihidro-5-([4-(3,4,5-trimetoxi- benzoil ) -1 -piperazinil ]-ace til ) -11 H-d ibenzo[b,e][l,4]-diazepin-ll-on 6,4 g (0,02 mól) 8-klór-5-klór-acetil-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11-on, 50 ml toluol, 8,37 g (0,025 mól) N-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-piperazin és 2,53 g (0,025 mól) trietil-amin elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán ét forraljuk. Utána a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékhoz kloroformot adunk éa addig melegítjük, míg majdnem az egész szilárd anyag feloldódott. A kloroformos fázist kétszer 50- -50 ml vízzel kirázzuk. Tißzta oldatot kapunk, amelyet 20-20 ml 2:1 arányban hígított BÓsavval kétszer extraháljuk. Az egyesített sósavas fázisokat 20 ml kloroformmal kirázzuk, 1:1 arányban hígított aramónium-hidroxid-oldattal lúgosltjuk és ezt követően 50- -50 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos fázist 20 ml vízzel kirázzuk, nátrium-szulfáttal vlzmentesltjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml acetonilrillel felforraljuk, és lehűlés után a kristályokat leszlvatjuk. Szárítás után a kristályokat 50 ml izopropanolba tesszük, melegítjük, és a meleg elegyhez sósavas izopropanolt adunk savas kémhatásig, amikoris a termék mara-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
