192876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 5-ös helyzetben helyettesített 5,10-dihidro-11H-dibenzo-[b,e] [1,4]-diazepin 11-on származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerek előállítására
nőnemű állatot alkalmazva. Az anyagokat őré- Wilcoxon szerint számítottuk ki. Az eredmélisan adtuk be, az LD» értéket Litchfield és nyékét az alábbi táblázat tartalmazza. 5 192876 6 r. ' ' Anyag immobilizációé fenilbutazon pupilla akut t.oxicil.ár 1 EDa és immomotorika LD» (mg/kg) bilizációs fekély fekély fekély EDj-szor (EDso) aránya ED» (mg/kg) ED» (mg/kg) irg/kg A 6 5 30 2000 5 B 1 1.6 4 2000 4 C 14 20 67 2000 5 D 26 36 250 1600 10 E 27 22 95 1000 3.5 Pirezopin 11 18 30 1460 3 Atropin 0.6 0.8 0.8 850 1 Minden vizsgált vegyület esetén az ED3/ED50 20 a fenti, míg X és X' függetlenül egymástól arány nagyobb, illetve lényegesen nagyobb halogénatomot, így klóy- vagy brómatomot az atropinénál, azaz terápiás dózisok esetén jelent - adott esetben hidrogénhalogenidmidriatikus hatás nincs.-megkötő anyag jelenlétében regeneráltatunk. Az (I) általános képletü vegyületeket a A reagáltatást előnyösen közömbös szertalálmány szerint többféleképpen állíthatjuk 25 elő, például ügy, hogy a) egy (II) általános képletü 5,10-dihidro-5-halogén-acil-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-ont - a (II) általános képletben R1, R* és A jelentése a fenti és X halogénatomol 30 jelent - egy (III) általános képletü aminnal - a (III) általános képletben R3 és R* jelentése a fenti - reagéltatunk. A reagáltatást szobahőmérséklet és 150 °C közötti, előnyösen 50 és 120 #C kö- 35 zötti hőmérsékleten közömbös oldószerben, adott esetben savmegkötőszer, így tercier amin, például trietil-amin, piridin, diraetil-anilin, vagy alkálifémkarbonát, alkálifémhidrogénkarbonát vagy nátrium-acetát jelenlété- 40 ben vagy a (III) általános képletü amin feleslegében végezhetjük. Amennyiben savmegkötőszer jelenlétében végezzük a reagáltatást, a (III) általános képletü vegyület hidrokloridját is alkalmaz- 45 hatjuk aminkomponensként. Közömbös szerves oldószerként például az alábbiak jöhetnek számításba: alkoholok, így elanol, n-propanol, izopropanol; éterek, például dioxán, tetrahidrofurán; ketonok, így 50 aceton, ciklohexanon; aromás szénhidrogének, így benzol, toluol; halogénezett alifás és aromás szénhidrogének, például kloroform, 1,2- , -diklór-etán, klór-benzol vagy a (III) áltálévés oldószerben, emelt hőmérsékleten végezzük. Oldószerként aromás szénhidrogéneket, így benzolt vagy toluolt, xilolt, továbbá ciklusos étereket, így dioxánt, tetrahidrofuránt, valamint észtereket, például etilacetátol alkalmazhatunk. A (II) általános képletü vegyülctek előállítása során felszabaduló hidrogén-halogenid megkötésére bázisokat, igy alkálifém-karbonátokat vagy -hidrogénkarbonátokal, vagy - abban az esetben, ha A jelentése inotiléncsoport vagy vegyi kötés - tercier szerves aminokat, így trietil-amint, N,N-dimetil-anilint vagy piridinl is alkalmazhatunk. A (II) általános képletü halogén-scil—vegyiileteket további tisztítás nélkül vihetjük reakcióba. Az (I) általános képletü vegyülctek előállításának egy további módszere az, hogy b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben R1, R2, R3 és R* jelentése a fenti és A jelentése etiléncsoport, egy (VI) általános képletü vegyületet - a (VI) általnos képletben R1 és R2 jelentése a fenti - közömbös szerves oldószer, például alkoholok, igy elanol, n-propanol, izopropanol; ketonok, pl. aceton, vagy magas forráspontú éterek, így tetrahidrofurán, dioxán vagy aromás szénhidrogének, igy benzol vagy toluol jelenlétében egy (III) általánoa noB képletü vegyület feleslege. A (II) általános képletü kiindulási anya- j gok egy része az irodalomból ismert, a többieket az irodalomban leírt módszerekkel [A.M. Monro et al., J. Med. Chem. 6, 255 (1963)] úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) él- 60 talánoa képletü 5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e](l,4]-diazepin-ll-ont - a (IV) általános képletben R1 és R3 jelentése a fenti - egy (V) általános képletü halogén-acil-halogeniddel - az (V) általános képletben A jelentése 65 55 képletü aminnal - a (III) általános képletben R3 és R1 jelentése a fenti - reagéltatunk, előnyösen a reakcióelegy forráspontján. A (VI) általános képletü kiindulási anyagok részben ismertek, illetve ismert módszerekkel állíthatók elő, például úgy, hogy egy (IV) általános képletü vegyületet - a (IV) általános képletben Rl és R2 jelentése a fenti - akrilsav-halogeniddel reagéltatunk, vagy pedig egy (II) általános képletü vegyületet - a (II) általános képletben R', R2 és X jelen-4
