192876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 5-ös helyzetben helyettesített 5,10-dihidro-11H-dibenzo-[b,e] [1,4]-diazepin 11-on származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerek előállítására
3 192876 A találmány tárgya eljárás új, 5-ös helyzetben ezubsztituált 5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on-szárinazékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények elóéllítáaára. Az új vegyületek az (1) általános képletnek felelnek meg. Az (I) általános képletben R» jelentése hidrogén- vagy klóratom, R» jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. R» jelentése hidrogénatom, melilvagy 2-hidroxi-etil-csoport, R« jelentése 2-hidroxi-etil-csoport, morfolino- kar bonil-metil-c söpört vagy 2-acetil-amino-etil-csoport, vagy R* és R« a kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperaz in oc so portot alkot, amely az iminocsoportban 2-furanil-karbonil-, acetil- vagy 3,4,5- -trimetoxi-benzoil-caoporttal azubsztituálva van, éa A jelentése -CH*-, -CHiCH*- vagy -CH(CH»)- képletű csoport vagy vegyi kötés. A találmány az (I) általános képletű vegyietek fiziológiailag elfogadható savad diciós sóira is kiterjed. Az'XI) általános képletű vegyületeknek kiváló fekély elleni hatása, valamint az emésztőnedv képződését gátló hatása van. Fekélyek elleni és a gyomorsav képződését gátló hatással rendelkező, 5-ós helyzetben szubsztituált llH-dibenzo(b,e][l,4]-diazepin-ll-on-származékok (20 22 790, 20 65 570, 19 36 670, 17 95 176, 19 31 487 az. NSZK-beli közzétételi irat; 44 989 sz. európai szabadalmi leírás, 3 028 001 bz. NSZK-beli közrebocsátás! leírás), valamint ll-es helyzetben szubsztituált 5,6-dihidro-llH-pirido[2,3-b ][ l,4]-benzodiazepm-6-on-származéko k (pl. piperezin; 135 490 sz. NDK-beli szabadalmi leírás) ismertek. Mellékhatásaik (pl. midraitikus hatás) csekélyek vagy egyáltalán nincsenek. A találmány célkitűzése új, 5-ös helyzetben Bzubsztituált, értékes gyógyászati hatással rendelkező 5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on-származékok, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sóik előállítása volt. A találmány szerint előállított vegyületeknek főleg fekélyek elleni hatása, valamint az emésztőnedv képződését gátló hatása van. Az alábbi új vegyületek hatását az immobilizációs fekély, valamint a fenilbutazonnal kiváltott fekély modellkísérletekben vizsgáltuk, továbbá meghatároztuk a vegyületek midriatikus hatását és akut toxicitását, és a kapott értékeket a pirezepin és atropin referencia anyagok hatásával hasonlítottuk össze. A A 8-klór-5,10-d ihid ro-5-[ bisz( 2-hidroxi-e til)-amino-ace ti 1)-1 lH-dibenzo[b,e]( l,4]diazepin-ll-on, B 5,10-dihidro-5-[bisz(2-hidroxi-elil)-amino-acetil]-llH-dibenzo[b,e)diazepin-l 1- -on, C 5,10-dihidro-5-{2-[4-(/2-furanil/-karbonil)-l-piperazinil]-acetil)-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on, D 8-Klór-5,10-dihidro-5-{2-[4-(/2-furanil/-karbonil)-l-piperazinil]-acelil}-10-melil-llH-dibenzo-[b,e][l,4]-diazepin-ll-on, E 5,10-dihidro-10-metil-5-[bisz(2-hidroxi-elil)-amino-acetil]-ll-dibenzo(b,e](l,4]diazepin-ll-on. A stresszel kiváltott gyomorfekély képződésére kifejtett gátló hatást D.A. Brodie (Gastroenterology 38 (I960)] módszerével 150-180 g súlyú nőnemű patkányokon (VEB Vereuchstierproduktion Schönwald intézetből) határoztuk meg. A kísérlet előtt az állatokat 48 órán keresztül éheztettük, tetszőleges vízfogyasztás mellett. A vizsgálandó vegyületeket közvetlenül a kísérlet előtt p.o. szondán keresztül adagoltuk. Az immobilizációt gipszkötésekkel idéztük elő. A 18 órás kísérlet alatt a helyiség hőmérséklete állandóan 20 *C volt. A kísérlet befejeztével az állatokat éterrel megöltük, a gyomrot kivettük, a kis ív mentén felvágtuk, ée a mirigyéé nyálkahártyán észlelhető roncsolások szamát és hosszát összehasonlítottuk a kontrollcsoport leletével. A statisztikai kiértékeléshez a regressziós probit elemzést alkalmaztuk. A fenilbutazonnal kiváltott gyomorfekélyre kifejtett gátló hatást Beattie és munkatársai [Arzneimittelforschung 29 (1979), 1812] módosított módszerével vizsgáltuk saját tenyésztésből származó, 150-180 g súlyú nőnemű patkányokon. A kísérlet előtt az állatokat 24 órán át éheztettük, tetszőleges vízfogyasztás mellett. A kísérlet alatt a klimatizált helyiség hőmérséklete 22-23 °C volt. A patkányoknak két napon át reggel 7 órakor 150 mg/kg mennyiségben fenilbutazont adtunk be (s.c.), fél órával korábban a tesztvegyületet applikáltuk perorálisan. Az utolsó fenilbutazon-injekció után 6 órával az állatokat tarkóra mért ütéssel megöltük, a gyomrot kivettük, s kis ív mentén felvágtuk, és a nyálkahártyán észlelhető roncsolások számét és hosszát kiértékeltük. A szembogár méretére kifejteit hatást 18-23 g súlyú, nőnemű egereken vizsgáltuk R. Pulewa [Bxp. Pathol. Pharmakol. 167, 307 (1932)] módszerével. A hatóanyag p.o. végzett beadása után 30, 60, 90, 120, 180 és 240 perccel a szembogár méretét meghatároztuk, és e kiindulási állapotot 1-nek véve az x-szeres változást kiszámítottuk. EDj-nak a dózist nevezzük, amelynek alkalmazása mellett a pupilla mérete a kiindulási méret háromszorosa. Az akut toxieilást 18-23 g súlyú egereken mértük, dózisonként 5-5 hímnemű és 5-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
