192875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-piridin-tiol-származékok előállítására
3 192875 4 A találmány tárgya eljárás új 2-piridin-tiol-származékok előállítására. Közelebbről, a találmány olyan új, (I) általános képletü 2- -piridin-tiol-származékok és savaddíciós sóik előállítására vonatkozik, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Z adott esetben halogénatommal vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, R1 és R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy R-C-0 általános képletü csoport, ahol R a fenti jelentésű, és a -C-Z szubsztituens a piridin-gyűrű 3-Ô vagy 4-helyzetébe kapcsolódik, azzal a megkötéssel, hogy ha R1 és R2 egyaránt metilcsoportot jelent és Z jelentése 4- -klór-fenil-csoport, R hidrogénatomtól eltérő jelentésű. A találmány szerint az (I) általános képletű 2-piridin-tiol-származékok - R, Z, R1 és R2 a fenti jelentésű - és savaddíciós sóik előállítása úgy történik, hogy a) egy (II) általános képletü 2-halogén-piridin-származékot - ahol a képletben R és Z a fenti jelentésű és X halogénatomot jelent -egy (III) általános képletü tiol-vegyülettel - R1 és R2 a fenti jelentésű - vagy savaddíciós sójával reagáltatunk; vagy b) egy (IV) általános képletü piridin-2- -tion-származékot - R és Z a fenti jelentésű - egy (V) általános képletü 2-halogén-etil-amin-származékkal - ahol R1 és R2 a fenti jelentésű, X halogénatomot jelent -vagy savaddíciós sójával reagáltatunk; és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletü vegyűletet savaddíciós sóvá alakítunk vagy savaddíciós sójából felszabadítunk. A fenti általános képletekben R, R1 és R2 1-4 szénatomos alkilcsoportként egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat, így metil—, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, szek-butil- és tere-butil-csoportokát jelenthet. Z jelentésében a fenilcsoport előnyösen nem-szubsztituált vagy egy vagy két helyettesítőt hordoz. A helyettesítők közül különösen előnyös a klóratom és a metilcsoport. Az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag aktívak, különösen igen értékes gasztrocitoprotektív hatást mutatnak. Ezért a találmány kiterjed az (I) általános képletü vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. Analóg szerkezetű vegyületekkel foglalkozik az 56-100765 számon közrebocsátott, 55-2920 számú japán szabadalmi bejelentés, amelynek igen tágan megfogalmazott (I) általános képlete a találmány szerinti vegyületek egy részét is felöleli. A bejelentés azonban példaszerűen csak egyetlen olyan vegyűletet ismertet, amelyben az amino-etil oldallánc tiocsoporton keresztül kapcsolódik a piridjn-gyűrűhöz, nevezetesen a 2. példában szereplő 2-(2-dimetil-amino-etil-tio)-3-(4-klór-benzoil)-piridint. Az összes többi, konkrétan is leírt vegyület alkil- és dialkil-amino-alkoxi- vagy - kis részben - N’,N’-dialkil-amino-N-alkil-amino-piridin-származék. Ugyanakkor az idézett szabadalmi bejelentés a vegyületeknek csupán anti-apoinorfin, izomrelaxáns, nyugtató és az agyi keringést befolyásoló hatását említi, minden számszerű farmakológiái adat nélkül A bejelentésben semmiféle utalás nem található arra, hogy a vegyületek fekélyellenes, így gasztrocitoprotektív hatást mutatnának. A piridin-vegyületek közül korábban a piridil-ecetsav-tioamidok egyes képviselői merültek fel a gyomor- és bélfekély terápiában. Ilyenek a gyomorsav szekréciót gátló tiquinamid. HC1 (Wy-24081), az antigasztrin cc-fenil-2-piridin-etán-tioamid (SC-15395) és az cc-metoxi-N-inetil-2-piridin-etán-tioamid (SKP-59377). A 2-piridil-karbamidokról, mint gyomorsav szekréciót gátló anyagokról az utóbbi időben jelent meg közlés [J. Med. Chem. 26, 538 (1983)1. Mindezek a vegyületek szerkezetileg erősen eltérőek a találmány szerinti új vegyületektől. A fekély terápiában a hagyományosnak tekinthető sav csökkentő szerek mellett az utóbbi időben a figyelem előterébe kerültek az úgynevezett citoprotektiv anyagok. A citoprotekció fogalmát a fekélykutatásban A Robert [Gastroenterology, 77 : 761-167 (1979)1 a prosztaglandinokkal kapcsolatban vezette be, a citoprctekció hatásmechanizmusa azonban máig sem tisztázott. Robert szerint a citoprotektív hatásban a prosztaglandinok játsszák a fő szerepet, míg újabban bizonyított, hogy az un. szulfhidrilek is fontos szerephez jutnak [Szabó és mtsai: Science, 214, 200-2 (1981)]. Meglepő módon azt találtuk, hogy a prosztaglandinokkal semmiféle rokonságban nem álló (I) általános képletü új 2-piridin-tiol-származékok azokkal közel megegyező hatékonyságot mutatnak experimentálisán létrehozott gyomor károsodással szemben. Alacsony dózisban citoprotektív hatással rendelkeznek, míg ahhoz viszonyított 100-500-szoros dózisban csökkentik a gyomorsav szekréciót is. A vegyületek farmakológiai hatását a következő tesztekben vizsgáltuk. Savas etanollal kiváltott gyomorkárosodás (citoprotektív hatás) vizsgálata A vizsgálatokhoz 120-150 g súlyú nőstény RG-Wistar patkányokat használtunk. Az állatokat 24 óráig éheztettük, miközben az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
