192864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új lipopeptidek előállítására
7 192864 8-glutamin [Glu(NH2)l, izoglutamin rGlu-NH2l, Gla(NHa) vagy Gla-NHa vagy a di- vagy triamidok, például a Glu(NHa)-NHa vagy Gla[(NHa)al-NHa következnek. Ezeknek az aminosavaknak a terminális oldallánc-karboxicsoportjai adott esetben különösen észterezettek vagy amidáltak vagy egy peptidkötés útján további aminosavakkal összekapcsolva lehetnek Z1 és/vagy Z2, illetve Z2 jelentése szerint. Előnyös peptidsorok az (I) általános képletű vegyületekben és származékaikban azok a peptidsorok, amelyekben n=0, azaz azok, amelyekben az As0 vegyülettag a glicerilciszteinrész és az Asl aminosav között hiányzik, és ezek között különösen az -Ala-D-Glu -Ala-D-Glu-NHi -Ala-D-Glu(NH2)-Ala-D-Glu (NH^-NHa -Ala-D-Glu (Alá) -OH -Alá- D-Glu ( Alá ) -NHj sorok és azok a megfelelő sorok, amelyekben -Abu vagy -Val- állnak az első alanincsoport helyett. Különösen értékesek azok a lipopeptidek amelyek R-konfigurációjú am“ aszimmetriacentrummal, 8-16 szénatomos Ra1-CO- és Rb'-CO- csoportokkal, valamint 8-16 szénatomos R2-CO-csoportokkal és a fent megadott előnyös peptidláncokkal rendelkeznek. Az Ra1—CO— és Rb1-CO- acilcsoportok előnyösen különböznek R2-CO-csoporttól és Ra1-CO-, Rbl-CO- és R2-C0- csoportok különösen a kapril-, kaprin-, laurin-, mirisztin-, palmitin, sztearin- sav acilgyőkét képviselik. Különösen fontos találmány szerinti lipopeptidek a palmitoil-Cys(2fR]3,-dilauroüoxi-propil)-Ala-D-Glu-NHs, palmitoil-Cy s(2[R 1,3--dipalmitoiloxi-propil)-Ala-D-Glu(Ala)-NHí, palmitoil-Cys(2[R],3-dilauroiloxi-propil)-Ala-D-Glu(NH2), palmitoíl-Cys(2rRl,3-dilauriloxipropil)-Abu-D-Glu-NH2, palmitoil-Cy s ( 2rR1,3- dilauroiloxi-propil)-Ala-D-Glu ( NH2 ) -OnBu, palmitoil-Cys{2rRl,3-dilauroiloxi-propil)-Ala-DGlu(OnBu)-NH2, palmitoil-Cys(2f Rl,3-dilauroiloxi—propil)-D-Ala-Ala-D-Glu-NH2, palmitoil(D) Cys(2fR],3-dilauroiloxi-propil)-0-CH-C0-Ala-DG1u-NH2, CH3 palmitoil-Cy s(2fR],3-dilauroiloxi-propil)-0- -CH2CO-Ala-D-Glu-NH2, palmitoil-Cys(2(R],3- -dílauroiloxi-propil)-Ala-D-Glu(NH2)-0-C0- -C(CH3)3, palmitoil-Cys(2f RÍ,3-dilauroiloxi-propil)-Ser-D-G1u(0CH2)-0CH2, palmitoil-Cys(2( Rl,3-dilauroiloxi-propil)-Ala-D-Gla-NH2, palmitoil-Cys(2[Rl,3-dilauroiloxi-propil)-Abu-D-glu, palmitoil-Cy s(21R],3-dilauroiloxi-propil)-Val-D-G1u-NH3, palmitoil-Cys(2(R],3-dilauroiloxi-propil)-o:Me-Ala-D-Glu-NH2, palmitoil-Cys(2f R],3-dilauroiloxi-propil)-Ala-D-Glu-(Lys-OCHa)-NH2, palmitoil-Cy s(2[ RÍ,3-dilau roiloxi-propil )-Ala-D-Glu( Lys-Lys-OCH3)-NH2, palmi te il-Cys(2[R ], 3-dilauroiloxi-propil)-Ala-D-Glu(Arg), ennek mono- és dimetilésztere, palmitcil-Cys(2[ R],3-dilau roiloxi-propil )-Ala-D(D) Glu ( Lys-OCH-COOll, CH3 ennek mono- és dimetilésztere, palmitoil-Cys-(2[R1 3-dilauroiloxi-propil)-Aia-D-Glu(Tyl), (Tyl=4-tia-lizin), ennek mono- és dimetilésztere, és azok a megfelelő lipopeptidek, amelyekben a ciszte nmaradék nitrogénatomján palmitoilcsoport helyett lauroil-, kapriloil-, kaprinoilvagy mirisztoilcsoport van, továbbá ezeknek és a ^ent megadott lipopeptideknek megfelelő olyan vegyületek, amelyekben a diaciloxi-propil-csoportban a lauroil-csoportok helyett a palnitin-, kapril-, kaprin- és a miriszti ísav maradékai vannak jelen, valamint mindezeknek a lipopeptideknek megfelelő olyan vegyületek, amelyekben a diaciloxi-propilrész királis atomján S van R helyett, és az R- és S-vegyületek megfelelő diasztereomf r elegyei, így például a lauroil-Cys(2- f R,Sl,3-didekanoiloxi-propil)-Ala-D-Glu-HH2, dekanoil-Cy s(2[R, SÍ,3-dilauroiloxi-propil )-Ala-D-G1u-NH2, mirisztoil-Cys(2[R,Sl,3-dilauroiloxi-propil)-Ala-D-Glu-NH2, palmitoil-Cys(2f R,Sl,3- iidekanoiloxi-propil)-Ala-D-Glu-NH2, palmitoi'-Cys{rR,Sl,3-didekanoiloxi-propil)-Abu-D-G:u(OCH3)-OCH3. A találmány szerinti eljárás elsősorban a példf.kban megnevezett (I) általános képletű vegyületek előállítására terjed ki. Az (I) általános képletnek megfelelő új lipopeptidek helyettesítőik fajtája szerint semleges, savas vagy bázikus vegyületek. Abbt n az esetben, ha felesleges savas csoportok vannak jelen, akkor ezek sókat alkotnak bázisokkal, így ammóniumsókat, vagy sókat képeznek alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel, például nátriummal, káliummal, kalciummal vagy magnéziummal. Felesleges bázikus csoportok jelenléte esetén, ezek a vegyültek savaddíciós sókat alkotnak. A savaddíciós sók különösen gyógyszerésretileg alkalmazható, nem toxikus savaddiciós sók szervetlen savakkal, például hidrogén «lóriddal, hidrogénbromiddal, salétromsavval, kénsavval vagy foszforsavval, valamint szerves savakkal, így szerves karbonsavakkal, például ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, hid -oxi-maleinsavval, metil-maleinsavval, fumársavval, almasavval, borkösavval, citromsavval, benzoesavval, fahéjsavval, mandulasavval, szalicilsavval, 4-ainino-szalicilsavval, 4-f enoxi-benzoe savval, 2-acetoxi-benzoesavval. embonsavval, nikotinsavval vagy izonikotinsavval, vagy szerves szulfonsavakkal, például metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, 2-hidroxi-etánszulfonsavval, etán-l,2-diszi Ifonsavval, benzolszulfonsavval, p-toluol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
