192863. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidrokarbazol-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

15

1928G3

16-l,2,3,6-tetrahidropiridil-karbonil)-l,2,3,4- -tetrahidrokarbazol (Rf = 0,9; előállítva

l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-karbonsav és 4- -fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin tetrahidrofuránba 20 °C-on karbonildiimidazol jelenlétében végzett reagáltatása útján) 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük keverés közben. A reakció lezajlása után 5 ml etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez, és a szokásos módon feldolgozzuk. Az 1. példa szerinti termékkel azonos vegyületet kapunk. 0p.: 163-165 °C. Hozam: 72%.

Az alábbi savamidokból: 3-(4-fenil--l,2,3,6-tetrahidropiridil-karbonil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol, Op.: 210-212 °C, 3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-karbonil)-7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, Rf: 0,2, CHaCli/metanol 98 : 2;

3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-karbonil)- 6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, Op.:

210-212 °C;

3-{4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-karbonil)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, Op.: 143-145 °C;

3-(4-fenill,2,3,6-tetrahidropiridil-karbonil-metil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, Rf 0,8, Tolu- 0I/CH3 OH Trietilamin 7:2:1; 3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahídropirídil-karbonil-metil)-6-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidrokarbazol,

Rf: 0,85;

3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-karbonil-metil)-7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol,

Rf: 0,6;

3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-karbonil-metil)-6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol,

Rf: 0,85;

3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-karbonil-metil)-7-klór-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, Rf: 0,9;

3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-karbonil-metil)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, Rf: 0,85,

az 1-3. példában felsorolt egyéb vegyületeket is előállíthatjuk.

7. példa

4,82 g 9-benzol-szulfonil-3-(4-fenil-i,2,3,6-tetrahidropiridil-metil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazolt (előállítva 9-benzol-szulfonil-3-klórmetil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazolból és 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridinből) és 1 g káliumhidroxidot 7 ml víz és 14 ml etanol elegyében 16 órán át forralunk. A reakcióelegyet betöményítjük, a szokásos módon feldolgozzuk. A 1. példa szerinti végtermékkel azonos terméket kapunk, op.: 163-165 °C. Hozam: 88%.

8. példa

4,19 g 3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-l-metil)-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-hidroklorid és 3,5 g piridin-hidroklorid elegyét 160 °C-on 3 órán át keverjük. A szokásos módon végzett feldolgozás után 3- -(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-l-metil)-6- -hidroxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazolt kapunk. Rf = 0,2 (toluol : trietil-amin = 9:1) Hozam: 40%

9. példa

A 6. példában leírtak szerint a megfelelő savamidokból az alábbi vegyületekel kapjuk: 3-(3-m-metoxi-fenil-piperidino-metil)-l,2,3,4- -letrahidrokarbazol. Rf = 0,65 (CHsCli/metanol 9 : 1)

3-(3-m-metoxi-fenil-piperidino-metil)-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, Rf = 0,7;

CH2Ch/metanol 9 : 1;

3-(3-m-hidroxi-fenil-piperidino-metil)-l,2,3,4- -tetrahidrokarbazol, op.: 128-130 °C, 3-(3-m-hidroxi-fenil-piperidino-metil)-6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol, op.: 123--125 °C.

10. példa

1 g 3-(3-m-hidroxi-fenil-l,2,5,6-tetrahidropiridil-l-metil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol 15 ml metanollal készített oldatát 1 g 5%-os pailádiumcsontszén jelenlétében 1 bar nyomáson 20 °C-on hidrogénezzük. Szűrés, bepárlás után 3-(3-m-hidroxi-fenil-piperidino-metil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazolt kapunk, amely 128-130 °C-on olvad. Hozam: 85%.

11. példa

3,88 g 3-[2-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil)-etil]-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol 40 ml toluollal készített szuszpenziójához nitrogén atmoszféra alatt 31 ml 20%-os toluolos diizobutil-alumínium-hidr id-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 3 órán át forraljuk, majd lehűtjük. A reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozva 90%-os hozammal kapjuk a 3-[2- -(4-fenil-l ,2,3,6-tetrahidropiridil)-etil]-6- -íiidroxi-1,2,3,4-tetrahidrokarbazolt, amely 290-292 °C-on olvad.

Az alábbi példákkal az (I) általános képletű aminokat vagy savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetjük.

A) példa (tabletták)

1 kg 3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridil-l-metil)-l,2,3,1-tet.rahidrokarbazol, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményitó, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnézium-sztearát keverékét a szokásos módon talettákká préseljük; egy tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmaz.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9