192863. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidrokarbazol-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 192863 6 il-, 6,7—d i hid roxi-1,2,3,4-tetra hid rokarbazol-3-il-csoport, c) olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A jelentése -CHj-csoport; d) olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Ar jelentése fenil-, vagy metoxi-fenil-csoport, e) olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Ar jelentése fenilcsoport; f) olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben The jelentése 1,2,3,4-tetrahidrokarbazol—3—il—, 6- vagy 7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il-, 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il-, 6- vagy 7-klór-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il-, vagy 6,7-dihidroxi—1,2,3,4- tetrahidrokarbazol-3-il-csöpört és Ar jelentése fenilcsoport; g) olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben The jelentése 1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-Ü-, 6- vagy 7-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il-csoport, A jelentése -CHí-csoport és Ar jelentése fenilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületeknek a tetrahidrokarbazol-gyűrű 3-as helyzetében aszimmetrikus szénatomja van, Lehetnek további aszimmetrikus szénatomjaik is. Ezért a vegyületek racém vagy optikailag aktív formában lehetnek jelen. Több aszimmetrikus szénatom esetén több racemát elegyét is képezhetik. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóikat úgy állítjuk elő, hogy a) egy {II) általános képletű vegyületet - a (II) általános képletben X1 jelentése X képletű csoport vagy aminocsoport és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy hidroxilcsoport vagy annak reakcióképes származéka, míg The és A jelentése a feniti - egy (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben Xs és X3 azonos vagy különböző, és amenynyiben X1 aminocsoportot jelent, X2 és X3 jelentése X jelű csoport, míg máskülönben együttesen iminocsoportot alkotnak, és Y és Z jelentése a fenti - raagáltatunk, vagy b) olyan vegyületet, amely máskülönben az (I) általános képletnek felel meg, de A helyén karbonilcsoportot, -CHi-CO- vagy -CO-CHí-csoportot tartalmaz, redukálunk, vagy (I) általános képletű, de piridingyűrűt tartalmazó vegyületet tetrahidropiridin- vagy piperidin-származékká hidrogénezünk, vagy c) olyan vegyületet, amely máskülönben az (I) általános képletnek felel meg, de a Thc-gyűrű nitrogénatomján hidrolitikusan lehasítható csoportot, előnyösen aril-szulfonil-csoportol tartalmaz, hidrolizáló szerrel kezelünk, és kívánt esetben egy kapott, alkoxiesoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületben az alkoxiesoportot hidroxilcsoport keletkezése közben hasítjuk, és/vagy egy kapott, a két Y helyén kötést tartalmazó vegyületben a C-C-kötést hidrogénezzük, és/vagy a kapóit (I) általános képletű bázist savval kezelve fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során önmagában ismert és az irodalomban (például olyan alapmüvekben, mint Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc. New York) leírt módszerek szerint járunk el, olyan reakciókörülményeket alkalmazva, amelyek ismertek és alkalmasak az említett reakciók végrehajtására. Ismert és itt közelebbről nem részletezett változatokat is alkalmazhatunk. A kiindulási anyagokat kívánt esetben in situ képezhetjük, azaz a reakcióelegyből nem különítjük el, hanem mindjárt tovább "reagáltatjuk (I) általános képletű vegyületté. A (II) általános képletű tetrahidrokarbazol-származékokban X1 előnyösen X jelű csoportot jeleni; ennek megfelelően a (III) általános képletű vegyületekben X2 és X2 előnyösen NH-csoportot alkot. Az X jelű szubsztituens előnyösen klór- vagy brómatoinot jelent, de jelenthet jódatomot, hidroxilcsoportot vagy hidroxilcsopor tból kialakított reakcióképes csoportot is. Az utóbbi előnyös jelentései közé tartoznak alkilszulfoniloxi-csoportok, különösen az 1-6 szénatomosak, például metánszulfoniloxidcsoport, vagy 6-10 szénatomos arilszulfoniloxicsoportok (például benzolszulfoniloxi-, p-toluolszulfonilox-, 1- vagy 2-naftalin-szulfoniloxicsoport). A fentiek szerint tehát az (I) általános képletű tetrahidrokarbazol-származékokat főleg Thc-A-Cl vagy Thc-A-Br és (III) általános képletű piperidinszármazékok (ahol X2 és X3 együttesen NH-csoportot alkot; az alábbiakban (Illa) általános képletű vegyületeknek nevezzük) reagáltatásával állítjuk elő. A (II) és (III) általános képletű vegyületek egy része ismert. A még nem ismert vegyületeket az ismertekkel analóg módon könnyen előállíthatjuk. Az A csoport helyén -CH2- csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a többnyire ismert (a megfelelő fenilhidrazinokból és a megfelelő ciklohexanon-4-kar bon sav-észterekből a Fischer féle indol-szintézis segítségével előállított) Thc-COOH képletű karbonsavat a megfelelő 'I'hc-CILOH képletű karbinollá redukáljuk és ebből például tionilkloriddal a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
