192863. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidrokarbazol-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 192863 8 megfelelő Thc-CHsCl képletű kloridot, illetve például foszfor-tribromiddal a megfelelő Thc-CHj-Br képletű bromidot képezzük. A klori1- dot, illetve bromidot kélium-cianiddal reagáltatva a Thc-CHiCN képletű acetonitrilhez jutunk, amelyet a Thc-CH2-C00H képletű ecetsav-szárraazékká hidrolizálhatunk. Újbóli redukálás és a leírt reakciósorozat ismétlése a Thc-Clh-CHjOH, Thc-CH2-CH2C1 és Thc-CH2CH2Br képletű vegyületekhez vezet. A Thc-A-J képletű jódvegyületek, például 3-jód-metil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol például kálium-jodid és a megfelelő p-toluol-szulfonsavészter reagáltatásával állíthatók elő. A Thc-A-NH2 képletű aminokat például a megfelelő halogenid és ftálimid-kálium reagáltatása, vagy a mgfelelő nitril redukálása útján állíthatjuk elő. A (Illa) általános képletű piperidin-származékok nagy része ismert (2 060 816 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat), és például 3- vagy 4-piperidon és M-Ar képletű szerves fémvegyületek (ahol M lítiumatomot vagy MgHal csoportot jelent) reagáltatása, és a kapott termék hidrolizálása útján állíthatók elő. Az így kapott 3-Ar-3-, illetve 4-Ar-4- -hidroxi-piperidin-származékot 3-Ar-, illetve 4- Ar-3,4-dehidro-piperidin-származékká dehidratálhatjuk. Az X2 és X3 helyén X jelű szubsztituenst hordozó (III) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy 2-Arvagy 3-Ar-glutársavésztereket, illetve 2- vagy 3-Ar-2-pentén-l,5-disavésztereket 2- vagy 3-Ar-l,5-pentándiollá, illetve 2- vagy 3-Ar-2-pentén-l,5-diollá redukálunk és a dióit kívánt esetben tionilkloriddal vagy foszfortribromiddal reagáltatjuk. A (II) és a (III) általános képletű vegyületeket az aminok alkilezésére az irodalomból ismert módszerek szerint reagáltatjuk. A komponenseket összeolvaszthatjuk oldószer nélkül, adott esetben zárt csőben vagy autoklávban, de közömbös oldószer jelenlétében is végezhetjük a reagáltatást. Oldószerként például az alábbiakat alkalmazhatjuk: szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol; ketonok, például aceton és butanon; alkoholok, így metanol, etonol, izopropanol, n-butanol; éterek, így tetrahidrofurán vagy dioxán; amidok, így dimetil-formamid, vagy N-metil-pirrolidon; nitrilek, így acetonitril, adott esetben a felsorolt oldószerek vízzel alkotott elegyei. Savmegkötőszer, így alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, -karbonát vagy hidrogén-karbonát, vagy az alkáli- vagy alkáliföldfémek, előnyösen kálium, nátrium, vagy kalcium más gyenge savval alkotott sói, vagy szerves bázis, így trietil-amin, dimetil-anilin, piridin vagy kinolin adagolása előnyös lehet. Savmegkötőszerként a Thc-A-Níh képletű aminkomponens, illetve a (Illa) általános képletű piperidin-származék feleslegét is alkalmazhatjuk. A reakcióidő a reakciókörülményektől függ és néhány perctől 14 napig terjed. A reagáltatást általában 0 °C és 153 °C, előnyösen 20 °C és 130 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az (I) általános képletű vegyületeket redukálással olyan előtermékekből is előállíthatjuk, amelyek A helyén karbonilcsoportot, -CH2-CO- vagy CO-Clh-csoportot tartalmaznak, de máskülönben az (I) általános képletnek megfelelnek. A redukálást előnyösen -80 °C és +250 °C közötti hőmérsékleten legalább egy közömbös oldószer jelenlétében végezzük. Olyan vegylilétekből indulhatunk ki tovább, amelyek az (I) általános képletnek megfelelnek, de piridilcsoportot tartalmaznak. Ezek a vegyületek tetrahidropiridin- vagy piperidin-csoportot tartalmazó vegyületekké hidrogénezhetek. Előnyösen in statu nascendi hidrogénnel vagy komplex féinhidriddel redukálunk, vagy a Wolff-Kishner féle redukciót al <almazzuk. A redukálás előnyös kiindulási anyagai az (V) általános képletnek felelnek meg. Az (V) általános képletben The’ jelentése 1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3- -il-csoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen 1-4 szénalomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, trifluormetil-csoporttal szubsztituálva lehet, L jelentése -CH2-, -CH2-CH2-, -CO-,-CH2CO-, -COCH2- képletű csoport, Q jelentése a), b), c) vagy d) képletű csoport, ahol An egy erős sav anionját jelenti, és Ar’ jelentése szubsztituálatlan vagy egyszeresen 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy L = A, Q = a) vagy b) képletű csoport jelentések nem fordulhatnak elő egyszerre. Az (V) általános képletben L előnyösen -CO- vagy -CII2CO- képletű csoportot jelent. Az (V) általános képletű vegyületek például 3- vagy 4-Ar’-piperidin-származék, 3- vagy 4-Ar’-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-szár mázuk vagy 3- vagy 4-Ar’-piridin-származék és egy (VI) általános képletű vegyület - a (VI) általános képletben The’, L és X1 jelentése a fent megadott - reagáltatása útján állíthatók elő. A reakciókörülmények a (II) és (III) általános képletű vegyületek esetén megadott reakciókörülményekkel egyeznek. Az (V) általános képletű suvamaidokal (L = -CO- vagy -CH2CO-, Q = a) vagy b) képletű csoport) például Thc-COOH vagy THc-CIh-COOH képletű szabad karbonsavak és (Illa) általános képletű piperidiri-származékok dehidratálószer, például karbonil-diiinidazol vagy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében és közömbös oldószer, előnyösen tt trahidrofurán jelenlétében végzett reagáltatásával állíthatjuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
