192863. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidrokarbazol-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 192863 ! A találmány tárgya eljárás új tetrahidrokarbazol-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, amelyben The l,2,3,4-letrahidrokarbazol-3-il-csoportot jelent, amely egyszeresen vagy kétszeresen 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, klór-, fluor-, brómatommal vagy trifluormetilcsoporttal helyettesítve lehet, a két Y csoport jelentése külőn-külőn hidrogénatom vagy együttesen kémiai kötés, A jelentése -CH2- vagy -CHíCHi-csoport, és a két Z csoport közül az egyik hidrogénatomot jelent, s a másik (Ar) jelentése adott esetben egyszeresen 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport. A találmány a fenti vegyületek fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóinak az előállítására is vonatkozik. Azt találtuk, hogy az (I) általános képiétől vegyületek és savaddiciós sóik értékes gyógyászati hatással rendelkeznek. Különösen a központi idegrendszerre fejtenek ki hatást, főleg dopamin-serkentó (anti-parkinson) hatást. A kísérletek szerint az (I) általános képletű vegyületek hemi-parkinsonos patkányokban kontralaterális forgást váltottak ki [Unterstedt et al. módszerével (Brain Res. 24, 1970, 485-493) állapítható meg], triciummal jelzett dopamin-agonista és -antagonists vegyületek strier receptorokra történő megkötődését gátolják fSchwarcz et al., J. Neurochemistry, 34, (1980), 772-778; Creese et al., European J. Pharmacol, 46, (1977), 377- -381]. A vegyületek továbbá altatott patkányokon a nyelv-állkapocs-reflexet gátolják [Barnett et al., European J. Pharmacol. 21, (1973), 178-182, valamint Ilhan et al., European J. Pharmacol. 33 (1975), 61-64, módosított módszere alapján]. A vegyületeknek fájdalomcsillapító és vérnyomáscsökkentő hatása is van. Katéterezett, nem altatott magas vérnyomású patkány esetén [SHR(NIH-MO)CHB-EMD törzs; módszer lásd; Weeks and Jons, Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med. 104 (1960), 646- -648] az intragasztrálisan beadott hatóanyag a közvetlenül mérhető artéria vérnyomást csökkentette. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elviselhető savaddiciós sóik gyógyászati készítmények hatóanyagaként, valamint más gyógyászati hatóanyagok előállításában köztitermékként alkalmazhatók. A The jelű csoport előnyös jelentése szubsztituálatlan 1,2,3,4-tetrahidrokar bazol-3- -il-csoport. Amennyiben The jelentése szubsztituált 1,2,3,4-te trahidrokar bazol-3-il-csoport, akkor előnyösen egy szubsztituenst hordoz, mégpedig előnyösen 6-os vagy 7-es helyzetben. A szubsztituens azonban 1-es, 2- -es, 3-as, 4-es, 5-ös, 8-as vagy 9-es helyzetű is lehet. A két szubsztituenst hordozó l,2,3,4-letrahidrokarbazol-3-il-csoportok közül a 6,7-diszubsztituálL csoportokat részesítjük előnyben. A kettős szubsztituálás azonban 1,1-, 1, ,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, , 1,6-, 1,7-, 1,8-, 1,9-, 2,2-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 2,7-, 2,8-, 2,9-, 3,4-, 3,0—, 3,6-, 3,7-, 3,8-, 3,9-, ■M-, 4,5-, 4,6-, 4,7-, 4,8-, 4,9-, 5,6-, 5,7-, 5,8-, 5,9-, 6,8-, 6,9-, 7,8-, 7,9-, vagy 8,9--helyzetben is történhet. Mindegyik esetben a szubsztituensek azonos vagy különböző jele ítésüek lehetnek. A The jelű csoport benzolgyűrűjének előnyös szubszlituensei az alábbiak: hidrofil-, trifluormetil-csopor t, továbbá fluor-, klór- és brómatom. Ennek megfelelően a The jelű csoport néhány előnyös jelentése: 1.2.3.4- tetrahidrokarbazol-3-il-, 5-, 6-, 7-vagy 8-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3- — il —, 5-, 6-, 7- vagy 8-etoxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-ii, 5-, 6-, 7- vagy 8-hidroxi-1.2.3.4- tetrahidrokarbazol-3-il-, 5-, 6-, 7-, vagy 8-fluor-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il-, 5-, 6-, 7- vagy 8-klór-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il-, 5-, 6-, 7- vagy 8-bróm-l,2,3,4- -tetrahidrokarbazol-3-il-, 5-, 6-, 7- vagy 8- -trifluor-metil-1,2,3,4-te trahidrokar bazol-3-il-c.soport. Az A csoport előnyösen -CHa-csoport. Az Ar csoport előnyös jelentése nem szubsztituált fenilcsoport. Ha Ar szubszlituált fenilcsoportot jelent, e fenilcsoport egy szubsztituenst hordoz. Ar szubsztituens lehet 1-4 szénatomos ulkoxicsoport vagy hidroxilcsoport. A találmány tehát különösen azokra a vegyületekre vonatkozik, amelyekben az említett csoportok legalább egyike a fentiekben előnyősnek mondott jelentések valamelyikével bír. Az (I) általános képletű vegyületek néhány előnyös csoportját az alábbiakban a) - i) pontokban nevezzük meg, ahol a külön nem említett szubsztituensek jelentése az (I) á talános képletlel kapcsolatban megadott: a) olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben The jelentése 1,2,3,4— -tetrahidrokarbazol-3-il-, metoxi-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il-, dime toxi-1,2,3,4-te trahidrokar bazol-3-il-, hidroxi-1,2,3,4 -te trahidrokar bazol-3-—il—, dih id roxi-1,2,3,4-te trahidrokar bazol-3-il-, fluor-1,2,3,4-tetrah id rokurbazol-3-il-, klór-1,2,3,4-te trah id róka rbazol-3-il-, diklór-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il-, bróm-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il-csoport, ahol u szubsztituensek előnyösen 6-os és/vagy 7-es helyzetűek; b) olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben The jelentése 1,2,3,4- -tetrahidrokarbazol-3-il-, 6- vagy 7- -me toxi-1,2,3,4-te trahidrokar bazol-3- il-, 6,7-d ime toxi-1,2,3,4 -te trah id róka rbazol-3-il-, 6- vagy 7-klór-l, 2,3,4- -tetrahidrokarbazol-3-il-, 6- vagy 7- h id roxi-1,2,3,4 -te trahidrokar bazol- 3-5 10 \ 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
