192862. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-piridiloxi-3-( indolil-alkil-amino)-2-propanol származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 192862 10 zunk. Az infravörös színkép-adatok (IR) csupán az azonosítás szempontjából érdemleges funkcionális csoportok hullámszámait (cm"1) tartalmazzák. Az IR színkép-adatok felvétele kálium-bromid (KBr) hígítószerként való alkalmazásával történt. Az elemi analízis-adatokban a megadott százalék-értékek súlyszázalékokban értendők. A közbenső termékek szintézise A) A (III) általános képletű vegyületek előállítása 1. példa 2-(2-Amino-2-metil-propil)-indol (Rl =R* = metil) 10,0 g (0,06 mól) indol-2-karbonsav és 20.0 g (0,17 mól) tionil-klorid 130 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát szobahőmérsékleten, nitrogén-gázlégkörben 12-18 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük és a szűrletet bepároljuk, a kapott olajos maradékot 150 ml vízmentes dietiléterben oldjuk. Ezt az éteres oldatot 80 ml dimetil-amin 90 ml dietil-éterrel készített oldatával elegyítjük, az éteres reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot izopropilalkoholból kristályosítjuk. A kapott szilárd terméket szűréssel elkülönítjük; ily módon 4.0 g indol-2-(dimetil-karbox-amid)-ot (az elméleti hozam 34%-a) kapunk, amely 182- -183 °C-on olvad. A fenti módon kapott amidot 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk és ezt az oldatot cseppenkénl hozzáadjuk 3 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml tetrahidrofuránnal készített és nitrogén-gázlégkörben kevert szuszpenziójához. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd lehűtjük és kevés vizet és híg nátrium-hidroxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez. Az így kapott elegyet azután leszűrjük és a szűrletet bepároljuk; a maradékként kapott olajszerű anyagot abszolút etanolban oldjuk és az oldathoz dimetil-szulfátot adunk csekély feleslegben. Az így kapott alkoholos oldatot szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk; maradókként a megfelelő trimetil-amin-kvaternersót kapjuk. A kapott 3,0 g (0,01 mól) nyers kvaternersó-termékhez 2,0 g (0,05 mól) pellet-alakú nátrium-hidroxidot és 15 ml 2-nitro-propánt adunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt nitrogén-gázlégkörben 1 óra hosszat forraljuk. A kapott sötét színű, sűrű reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, ecetsavval körülbelül 6 pH-értélffe savanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk; a kapott sötét színű maradékot szilikagél-oszlopon kroraatografáljuk és diklór-metánnal hígítjuk. A diklór-metán elpárologtatása G után a maradékként kapott nyers terméket izopropil-alkohol és víz elegyéből átkristályosítjuk; ily módon 0,4 g 2-(2-metil-2-nitro-propil)-indolt kapunk 102-103 °C-on olvadó krémszínű szilárd termék alakjában. A fenti módon kapott nitrovegyületel az 1. példában leírt módon Raney-nikkellel és hidrazinnal redukáljuk; ily módon 130- -133 °C-on olvadó fehér szilárd termék alakjában kapjuk a kívánt 2-(2-amino-2-metil-propil)-indolt. B) A (II) általános képletű vegyületek előállítása 2. példa 3— {[ 2— ( 3—indolil)—1, 1 -dimetil-e till-amino) --1, 2-propándiol-hidrát 10,0 g (0,05 mól) cc, cc-dimetil-ő-(3-indolil)-etán-amin, 11,3 g (0,11 mól) nátrium-karbonát, 7,0 g (0,06 mól) 3-klór-l, 2-propándiol és 250 ml etanol elegyet éjjelen át keverés közben forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után a reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot „Darco G-60” adszorbenssel derítjük, majd 100 ml térfogatra bepároljuk. Az oldatból fehér szilárd termék válik ki, ezt etil-acetátból átkristályosítjuk; ily módon 7,7 g cím szerinti vegyületet (az említett hozam 55%-a) kapunk; op.: 112-114 °C. Ez a termék 1/5 mól vízzel kristályosodik. Ha a fenti eljárás során kiindulási anyagként más (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, akkor termékként hasonló módon kapjuk a megfelelően helyettesített (IIB) általános képletű vegyületeket. A végtermékek szintézise 3. példa 2-[2-hidroxi-3-{[2-(lH-indol-3-il)-l, 1- dime til-elil]-amino)-propoxil-3-pir id inkar bonitril-hidroklor id (X = -CN, R1 és RJ = -CHa) 47,3 g (0,18 mól) 3-{[2-(3-indolil)-l, 1- -dimetil-etil]-amino)-l, 2-propándiolt és 7,6 g (0,18 mól) 57%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót 2,5 liter toluolban, nitrogén-gázlégkörben 3 óra hosszat melegítünk 70 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet azután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni keverés közben és 0,5 g 18-korona-6-étert, ezt követően 62,1 g (0,45 mól) vízmentes poralakú kálium-karbonátot és 25,0 g (0,18 mól) 2-klór-3-ciano-piridint adunk a megadott sorrendben az elegyhez, majd az egész elegyet további 42 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet azután szárazra pároljuk és a maradékot forró víz és etil-acetát közötti megosztásnak vet-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
