192862. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-piridiloxi-3-( indolil-alkil-amino)-2-propanol származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 192862 12 jük alá. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a vizes réteget elkülönítjük, további etil-acetáttal mossuk és ezt a mosófolyadékot egyesítjük az eredeti etil-acetátos réteggel. Az így kapott oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd körülbelül fele térfogatra betöményítjük. Lehűlés közben szilárd termék válik ki, ezt szűréssel elkülönítjük, ily módon körülbelül 41 g nyers bázist (az említett hozam 62%-a) kapunk termékként. A fenti módon kapott bázist hidroklorid-sóvá alakítjuk oly módon, hogy a bázis Í20- propil-alkoholos oldatához etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az így kapott nyers hidrokloridot abszolút etanolból átkristályosítjuk, araikoris 181-183 “C-on olvadó fehér szilárd termék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Elemzési adatok: a CuHjiNíOs.HCI képlet alapján számított értékek: C 62,92%, H 6,29%, N 13,98%; talált értékek: C 62,85%, H 6,29%, N 14,04%. NMR (DMSO-ds): 1,30 (6, s); 3,20 (4, m); 3,99 m (3, m); 6,02 (1, d [4,0 Hz]); 6,30 (6, m); 8,31 (1, dd [2,0, 7,6 Hzl); 8,51 (1, dd [2,0, 5,6 Hz]); 8,82 (1, bs); 9,32 (1, bs); 11,27 (1, bs). IR (KBr): 750, 1110, 1310, 1440, 1460, 1580, 1588, 2230, 2790, 2980 és 3400-1. A ciklamát-só előállítása A ciklamát-sót oly módon állítjuk elő, hogy a fenti módon előállított nyers bázis 2 g-jához 50 ml metanolban l g ciklámsavat adunk. A metanolos oldatot melegítjük, majd leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml acetonitrilból kristályosítjuk, majd az így kapott nyers sót metanol és acetonitril elegyéból átkristályositjuk. Ily módon 2,0 g hozammal kapjuk a cím szerinti vegyület ciklamát-sóját, amely 172-174 °C-on olvad. Elemzési adatok: a CziH24Ni0j.C«Hi3N03S képlet alapján számított értékek: C 59,65%, H 6,87%, N 12,89%; talált értékek: C 59,74%, H 6,77%, N 12,82%. 4. példa 4-[2-hidroxi-3-[[2-(lH-indol-3-il)-l, 1- dímetil-etil]-amino}-propoxi]-3-piridínkarbonitril 10,04 g (0,04 mól) 3-[[2-(3-indolil)-l, 1- -dimetil-etil)-amino}-l, 2-propándiolt, 1,7 g (0,04 mól) nátrium-hidridet, 550 ml toluolt és 5,5 g (0,04 mól) 4-klór-3-ciano-piridint [vö.: Wieland és Biener, Chem. Berichte, 96, 268- -274 (1963)], továbbá 0,11 g 18-korona-6- -étert és 13,7 g (0,1 mól) vízmentes porított kálium-karbonátot kiindulási anyagként alkalmazva, a 14. példában leírt eljárással 15 g gyantás terméket kapunk. Ezt szilikagél-oszlopon kromatografáljuk; elulálószerként 90 rész diklór-rnetán, 10 rész metanol és 1 rész ammónium-hidroxid elegye! alkalmazzuk. Két frakciót kapunk, a második frakcióból 6,8 g gyantaszerű terméket kapunk, amelyet etil-acetátból kristályosítjuk. Ily módon 5 g cím szerinti vegyületet kapunk 124-126 °C- on olvadó szilárd termék alakjában. Ezt etil-acetátból történő átkristályosítással tisztítjuk és így 4,2 g fehér szilárd terméket kapunk; op.: 126-128 °C. Elemzési adatok; a CaiHuNtO: képlet alapján számított értékek: C 69,21%, H 6,64%, N 15,38%; talált értékek: C 69,42%, H 6,75%, N 15,65%. NMR (DMSO-ds): 1,00 (6, s); 1,55 (1, bs); 2,75 (4, m); 3,90 (1, m); 4,27 (2, m); 5,10 (1, bs); 7,25 (6, m); 8,64 (1, d [6,0 Hzl); 8,78 (1, s); 10,82 (1, bs). IR (KBr): 745, 1010, 1190, 1290, 1315, 1455, 1495, 1520, 1590, 2225, 2970 és 340C cm*1. 5. példa 2-[2-Hidroxi-3-([2-(lH-indol-3-il)-l, 1- dimetil-etil]-amino)-propoxi]-3-piridinkarboxamid. 10,05 g (0,04 mól) 3-{[2-(3-indolil)-l, 1- -dimetil-etin-amino}-l, 2-propándiol, 1,7 g (0,04 mól) nátrium-hidrid, 400 ml toluol, 5,6 g (0,04 mól) 2-klór-nikotinsav-amid, 0,11 g 18- -korona-6-éter és 13,8 g (0,1 mól) vízmentes porított kálium-karbonát kiindulási anyagként való alkalmazásával a 14. példában leírt módon dolgozunk és így nyers termékként 17 g gyantaszerü anyagot kapunk. Ezt szilikagél-oszlopon kromatografáljuk; 90 rész diklór-metán, 10 rész metanol és 1 rész ammónium-hidroxid elegyével eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, majd a kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. 5,2 g 68-72 °C-on olvadó nyers terméket kapunk; ezt etil-acetátból újból a’.kristályosítjuk és vákuum-szárítószekrényben megszáritjuk; ily módon 4 g cím szerinti vegyületet kapunk 131-133 aC-on olvadó fehér szilárd termék alakjában. Elemzési adatok: a CíiHjsNíOj képlet alapján számított értékek: C 65,95%, H 6,86%, N 14,65%; talált értékek: C 65,80%, H 6,85%, 14,31%. NMR (DMSO-ds): 1,03 (6, s); 2,77 (4, M); 3,96 (1, m); 4,46 (2, m); 7,20 (6, m); 7,81 (2, bs); 8,30 (2, d (6,1 Hz]); 10,85 (1, bs). IR (KBr): 740, 780, 1100, 1235, 1430, 1460, 1585, 1670, 2970, 3330 és 3470 cm'1. A vegyületek biológiai értékelése 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
