192836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált azabiciklo-alkán-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításárae
11 192836 Az olyan (III) általános képletű vegyűlet, amelyben Yi és Yi jelentése például hidroxilcsoport, először anhidriddé alakítható ál, például termikusán vagy valamilyen szokásos dehidratálószerrel, pl. ecetsavanhidriddel vagy acetil-kloriddal végzett dehidratálás útján. az anhidrid elkülöníthető vagy in situ, egy^N - Rí általános képletű csoportot szolgáltató vegyülettel, pl. ammóniával vagy metil-aminnal reagáltatva, olyan vegyületlé alakítható át, amelyben az Yi vagy Yi kilépő csoportok egyike -NH - Rí általános képletű csoporttal helyettesített. Az ilyen monoamid ezt követően víz lehasításával (I) általános képletű vegyülettó ciklizálható. A ciklizálás során összesen 2 mól HYi vagy HY2, például HC1 vagy HBr, szabadul fel, amit például az ^N-Ri csoportot szolgáltató vegyület, pl. az alkalmazott ammónia vagy metil-amin feleslegével kötünk meg. A reakciót előnyösen valamilyen inert poláros oldószerben, például benzolban, tokióiban, xilolban, metilén-kloridban, éterben vagy metanolban, vagy ezek elegyében végezzük. A reakció hőmérséklete -20 °C és körülbelül +80 °C, előnyösen 0 °C és körülbelül 30 #C közötti. Amennyiben (III) általános képletű savhalogenidet, pl. sav-dikloridot reagáltatunk ammóniával, úgy előnyösen hűtés közben, például 0 °C alatti hőmérsékleten dolgozunk. c) eljárás A (IV) általános képletű vegyületbe a - CH2- meliléncsoport diazo-metánnal vihető be, amely először pirazolin-gyűrű képződése közben addicionálódhat a maleinimiden. Például, egy in situ előállított diazo-metán éteres oldalát (előállítását Houben-Weyl, Vol. X/4, 473. oldala ismerteti) a (IV) általános képletű maleinimid éteres oldatával egyesítjük, ennek során spontán, vagy enyhe melegítés hatására az addíciós vegyület képződik. A pirazolin-gyűrüből a nitrogénatom szobahőmérsékleten vagy melegítés - például a reakcióelegy forráspontjáig történő melegítés - alkalmazásával hasítható le. Katalizátor, például platina- vagy rézpor hozzáadásával a nitrogén szobahőmérsékleten való lehasítása meggyorsítható. A diazo-metán valamilyen inert oldószerben, például hexánban vagy éterben el is bontható, akkor a szabad metilén a (IV) általános képletű maleinimidvegyülettel a ciklopropán-gyűrű közvetlen képződése közben reagál. A diazo-metánt célszerűen katalitikusán bontjuk el, például valamely finom eloszlású nemesfém, például réz- vagy egy fémsó, például réz(I)-klorid vagy róz(II)-szulfát jelenlétében. Utólagos műveletek 12 A fenilcsoporton lévő aminocsoport ncilezése Amennyiben valamely kapott (1) általános képletű vegyületbnn R2 és Uj jelentése hidrogénatom és Rí szénhidrogéncsoportot képvisel, a fenilcsoporthoz kapcsolódó szabad aminocBoport önmagában ismert módon helyettesíthető egy R2 alkanoilcsoporttal vagy Ra rövidszénláncú alkilcsoporttal. A szubsztitúciói például egy, a megfelelő R2 acilcsoportot bevivő, alkalmas acilező szerrel való acilezéssel végezhetjük. Amennyiben a fenilcsoporton levő aminocsoportot valamely (I) általános képletű vegyületben egy Rb - SO2 - általános képletű acilcsoporttal szubsztituáljuk ahol R® hidrogénatom vagy alkilcsoport, acilező szerként például a megfelelő szulfonsaval vagy ennek egy reakcióképes, funkcionális származékát, elsősorban ennek valamilyen anhidridjét, pl. vegyes anhidridjét alkalmazzuk. Egy szulfonsav vegyes anhidridjét például egy szervetlen savval, például egy hidrogén-halogeniddel, pl. hidrogén-kloriddal való kondenzálással képezzük és ekkor a megfelelő szulfonsav-halogenid, így szulfonsav-klorid vagy - brotuid keletkezik. Amennyiben az aminocsoportot egy Rb - CO - általános képletű acilcsoporttal szubßztituéljuk, úgy acilező szerként például a megfelelő karbonsavat magát vagy ennek valamilyen reakcióképes, funkcionális származékát alkalmazzuk. Valamilyen karbonsav rcakcióképes, funkcionálisszármazéka ennek a karbonsavnak egy anhidridje, előnyösen vegyes anhidridje. Vegyes anhidrid képződik például egy másik savval, pl. valamilyen szervetlen savval, így hidrogénhalogeniddel és például a megfelelő karbonsav-halogenid, pl. a karbonsav-klorid vagy -bromid. A (III) általános képletű karbonsav reakcióképes, funkcionáÜB származéka ezen túlmenően a szénsav egy rövidszénláncú alkil-félészterével - pl. a szénsav etil- vagy izobutil-félészterével - végzett kondenzálással is képezhető. Az acilezési reakciókat előnyösen valamilyen megfelelő savmegkölö szer, például egy megfelelő szerves bázis jelenlétében hajtjuk végre. Megfelelő szerves bázis pl. egy amin, így egy tercier amin, például tri(rövidszénláncú)alkil-amin, pl. trimetil-amin vagy trietil-amin, egy ciklusos tercier amin, pl. N-metil-morfolin, egy bicíklusos amidin, pl. egy dinzabicikloalkcn, pl. 1,5-diazabiciklo(4.3.0)non-5-én vagy l,5-diazabiciklo(5.4.0)~ undec-5-én (DBU), vagy például valamilyen piridin-típusú bázis, például a piridin. Megfelelő savmegkötó szer továbbá valamilyen szervetlen bázis, például egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, például nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxid. Az acilezési reakciókat előnyösen valamely inert, előnyösen vízmentes oldószerben íi 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
