192836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált azabiciklo-alkán-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításárae
13 1Í32.R30 vagy oldészorelegyben végezzük, például dimelil-formamidban, metilén-kloridban, szénletrakloridban, klór-benzolban, acelonban, tetrahidrofuránban, etil-acetálban vagy ncolonitrilben, vagy ezek elegyében, adott esetben csökkentett vagy nagyobb hőmérsékleten, pl. körülbelül - 40 °C-lól körülbelül + 100 °C-ig, előnyösen körülbelül -10 °C-tól körülbelül +50 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, adott esetben inertgáz-, például ni trogénatraoszf érában. A fenilcsoporton lévő aminocsoport alkilezése Amennyiben valamely kapott (I) általános képletű vegyületben Rí és Rí jelentése hidrogénatom, a fenilcsoporton levő szabad aminocsoport valamilyen rövidszénláncú alkitcsoport két egyenértékét bevivő, megfelelő alkilezőszer - például egy alkil-halogenid, pl. metil-bromid - segítségével rövidszénláncú alkilcsoporttal kétszeresen szubsztituált aminocsoporttá (R2 és Rí = rövidszénláncú alkilcsoport) alakítható át. Úgy is eljárhatunk, hogy a fenilcsoporton lévő szabad aminocsoportot az előzőekben említett, szokásos, amino-védócsoportok egyikével - például terc-butoxi-karbonil-csoporttal - védjük, majd az így védett aminocsoportot egy fém bevitelére alkalmas reagens segítségével fémszármazékká alakítjuk át és ezt követően alkilezzük az R2 vagy Rí rövidszénláncú alkilcsoportnak megfelelő,, reakcióképes, alkilezö vegyülettel. Az amino-védőcsoport lehasitása után egy raono-(rövidszénláncú alkil)-szubsztituált aminocsoportot kapunk (R2 = hidrogénatom és Rí = rövidszénláncú alkilcsoport vagy R2 = rövidszénláncú alkilcsoport és Rí = = hidrogénatom). A fémszármazékká való átalakításhoz reagens például a lítium-diizopropil-amid vagy a butil-lítium. Az Rí csoportnak megfelelő reakcióképes vegyület például R2 - X vagy Rí - X általános képletű vegyület, ahol X valamilyen nukleofug kilépő csoport, pl. egy halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, vagy egy szulfoniloxicsoport, pl. raeziloxivagy toziloxicsoport. Amennyiben az imidocsoportot nem kívánjuk alkilezni (Rí = hidrogénalom), úgy ezt adott esetben a fentiekben említett szokásos védőcsoportok egyikével védeni kell. A találmány szerint előállított diasztereomerelegyet optikailag tiszta antipódokra önmagában ismert módon, például fizikai vagy kémiai módszerekkel, pl. frakcionált kristályosítással választjuk szét, de kromatográfiás módszereket, pl. szilárd-folyadék-kromatográfiás módszert is alkalmazhatunk. Könnyen illő diaszlereoraerelegyeket desztillációval vagy kromatográfiásan is szétválaszthatunk. A találmány szerint kapott rácéi mátokat optikailag tiszta antipódokra ugyancsak önmag;! ban ismert módon - például optikailag aktív adszorpció« rétegeken,- pl. szacharózon való kromatografálássnl - választjuk szét, úgy is eljárhatunk azonban, hogy a rac.entátokat optikailag aktív oldószerekben oldjuk és ebből kikristályosítjuk a nehezebben oldódó optikai antipódot. Hasznosíthatjuk továbbá az optikai anlipódoknak biológiai anyagokkal - igy mikroorganizmusokkal vagy izolált enzimekkel - szembeni eltérő reakcióképességét, vagy a racemátokat oldjuk és az egyik optikai antipódot a fenli módszerek valamelyike szerint előállított optikailag aktív termék kis mennyiségével való beoldása útján kikristályosítjuk. A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyület helyett egy racém alakban levő előfokozatot, például egy (III) általános képletű vegyületet, amelyben Yi vagy Y2 jelentése hidroxiesoport, is szétválaszthatunk optikaiing tiszta antipódokra, majd ennek az clőterméknek az optikailag tiszta antipódját alakítjuk át az (I) általános képletű végtermék optikailag tiszta antipódjává. Az a), b) és c) eljárás szerinti reakciók az 1- és 5-helyzetű szénatom konfigurációját általában nem befolyásolják. A metilén addíciója a (IV) általános képletű maleinimid olefines kettős kötésén, a c) változat szerint, általában Bztereospecifikusan megy végbe (cisz-addíció). A savaddíciós sókat szokásos módon állíthatjuk elő, például egy savval vagy megfelelő anioncserélő-reagenssel kezelve. Előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk és a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy az előzőekben különösen előnyösként felsorolt vegyüleleket kapjuk. Kiindulási anyagok Az (I) általános képletű vegyületek találmányunk szerinti előállítási eljárása során alkalmazott kiindulási anyagok ismertek vagy, amennyiben újak, önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. A (II) általános képletű kiindulási anyagok a 27 40 562 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratból ismertek. A (III) általános képletű kiindulási anyagok újak. Ezek a vegyületek például önmagában ismert módon úgy állíthatók elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet, amelyben R2 és Rí jelentése az (I) általános képlet definíciójával kapcsolatiján megadottakkal megegyező és Yi jelenlése a (ITT) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal megegyező és ! I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
