192836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált azabiciklo-alkán-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításárae
29 192836 30 106-109° és Rf-értéke 0,12 kovasavgél-vékonyréteglemezen hexán : etil-acetát 1 : 1 rendszerben. Az alkalmazott kiindulási anyagot a 3. példában megadottakkal analóg módon, 4,6 g l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo(3.1.0)hexán-2,4- -dionból, 0,72 g nátrium-hidridból (prnkt. Fluka) és 1,9 ml propargil-bromidból 50 ml N,N-dimetil-formamidban szintetizáljuk. A kapott termék etil-acetát és petroléter elegyéból átkristályositva 163-165°-on olvad és Rf-értéke 0,33 kovasavgél-vékonyréteglemezen hexán : etil-acetát 1 : 1 rendszerben. 30. példa l-(4-Amino-fenil)-3-(n-decil)-3-aznbiciklo(3.1.0)hexán-2,4-dion A 3. példában megadottakkal analóg módon 6,0 g 3-(n-decil)-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo(3.1.0)hexán-2,4-diont 120 ml etanolban oldunk, 0,3 g 5%-os palládiumozott szén jelenlétében hidrogénezzük és feldolgozzuk. A címben megadott vegyületet kapjuk, amely etil-acetátból végzett átkristályosítás után 92-94°-on olvad. Az alkalmazott kiindulási anyagot 4,6 g l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo(3.1.0)hexán-2,4- -dionból, 0,72 g nátrium-hidridból (prakt. Fluka) és 5,3 ml 1-decil-bromidból kiindulva a 3. példában megadottakkal analóg módon szintetizáljuk; a kapott sárga olaj Rf-értéke 0,50 kovasavgél-vékonyréteglemezen hexán : : etil-acetát 1 : 1 rendszerben. 31. példa a) lS,5R-l-(4-Amino-fenil)-3-azabiciklo(3.1.0)hexán-2,4-dion 1,3 g lS,5R-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo(3.1.0)hexán-2,4-dion 70 ml etanollal készített oldatát az 1. példában megadottakkal analóg módon 0,1 g 5%-os palládiumozott szén jelenlétében hidrogénnel hidrogénezzük és feldolgozzuk. Etanolból végzett átl:ristályosítás után a címben megadott vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 203° és [oclí? = a -66° ± 1° (metanol, c = 0,634) J" A kiindulási anyag előállítása: b) lS,5R-l-(4-Nitro-fenil)-3-azabiciklo(3.1.0)~ hexán-2,4-dion 2,75 g lS,2R-l-fenil-l,2-ciklopropán-dikarbonsavból focin0 = “193° ± 1° (metanol, c = 1,09) kiindulva 3,45 ml tömény kénsavval és 2 ml salétromsavval nitrálva, az lS,2R-l-(4-nitro-fenil)-l,2-ciklopropén-dikarbonsavat foci*“ a -216® ± 1° (metanol, c a 0,966) állítjuk elő. Ezt a terméket forrásban levő xilolban, 1,45 g karbamid jelenlétében a címben megadott vegyületté [cc]îg a -82° i 1° (metanol, c a 0,967) reagálhatjuk. 32. példu (-) lS,5R-l-(4-Ainino-fenil)-3-azabíciklo(3.1.0)hexán-2,4-dion és ( + ).l R,5S-l-(4-amirio-feniI)-3-azabiciklo(3.1.0) hexán-2,4-dión Üvegoszlopba 380 g triacetil-cellulózt [amit például a Chromatographie 6, 277 (1973) szerinti eljárással állíthatunk elő] töltünk, etanol és víz 95:5 arányú elegyében. Erre az oszlopra 400 mg l-(4-amino-fenil)-3-azabiciklo(3.1.0)hoxán-2,4-diont viszünk. A kromatografálást etanol és víz 95:5 arányú elegyével, 5-6 bar nyomáson végezzük, folyási sebesség 350 ml/h. Először a 31a. példa címében megadottal azonos (-) enantiomert, majd a (+) enantiomert eluáljuk. A termékeket külön-külőn izoláljuk, az oldott triacetil-cellulóz elkülönítésére kovasavgélen szűrjük és etanolból álkristályosíljuk. A kapott (-) enantiomer olvadáspontja 202-204° és foc]^ = = -65° ± 1° (metanol, o = 0,5), a (+) enantiomer op.-ja 198-201° és (cclÿ = "55° ± 1° (metanol, c = 0,4). 33. példa Lakkal bevont tabletlák, amelyek 300 mg I- (4-amino-f cnil )-3-arab ici kló (3.1.0) hexán-2,4- -dionl tartalmaznak, n következőképpen állíthatók elő: összetétel: (10 000 tabletta számára) 1-(4-amino-fenil )-3-azabi-ciklo(3.1.0)hexán-2,4-dion 3000,0 g kukoricakeményílő 680,0 g kolloid kovasav 200,0 g magnézium-sztearát 20,0 g sztearinsav 50,0 g nátrium-kar boxi-metil-keinényítö 250,0 g víz q.s. Az l-(4-amino-feml)-3-azabiciklo(3.1.0)hexán-2,4-dion, 50 g kukoricakeményítő és a kolloid kovasav keverékét keményítőcsirízzel (amit 250 g kukoricakeményítőből és 2,2 kg, é8ványisó-mont.esített vízből készítünk) nedves masszává dolgozziík fel. Ezt 3 mm-es lyukbőségű szitán átnyomjuk és 45°-on 30 percen keresztül fluidizációs szárítóban szárítjuk. A száraz granulátumot 1 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, és 330 g kukoricakeményítő, a magnézium-sztearát, a sztearinsav és a nátrium-karboxi-metil-keményitő előzőleg leszitált keverékével (1 mm-es lyukbőségű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
