192836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált azabiciklo-alkán-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításárae
27 1928.76 40 ml dimetil-formamidban 1,7 g 1 — 14- ace Lil—me til-amino—fenil )—3—nzabiciklo ( 3.1.0)— hexán-2,4-diont oldunk és nitrogónatniOBZférában 216 mg nátrium-hidriddel elegyítjük. Szobahőmérsékleten végzett 30 perces, keverés után 0°-ra hűtjük és 0,9 ml metil-jodiddal elegyítjük. 0°-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A nátrium-hidrid feleslegét metanol hozzáadásával elbontjuk és ezt követően az elegyből vákuumban eltávolítjuk az oldószert. A maradókot etil-acetát/víz és híg vizes nálrium-klorid-oldat között megoszlatjuk. A vizes fázisokat etil-acetáttal egyszer mossuk. Az egyesített, magnézium-szulfát felett szárított, és szűrt szerves fázisokat bepároljuk. A kapott olajat nagyvákuumban körülbelül 40°-on több órán át gáztalanítjuk. A címben megadott vegyületet sárgás, viszkózus gyanta alakjában kapjuk; Rf-érték 0,36 kovaBavgél-vékonyrétegleraezen metilén-klorid : metanol 15 : 1 rendszerben. 26. példa l-(4-Dimetilamino-fenil)-3-raetil-3-azabiciklo-(3.1.0) hexán-2,4-dion és l-(4-metil-amino-fenil)-3-metil-3-azabiciklo(3,1.0)hexán-2,4-dion 50 ml dimetil-formamidban 2,16 g l-{4- -metil-amino-fenil)-3-azabiciklo( 3.1.0) hexán-2,4-diont oldunk és nitrogénatmoszférában 300 mg nátrium-hidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 0°-on hozzácsepegtetjük 0,95 ml metil-jodid 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át utánkeverjük, a nálrium-hidrid feleslegét kevés metanollal elbontjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradéknak etil-acetát és vizes nátrium-klorid-oldat közötti, kétszeres mcgoszlatása után a szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen hexán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegyével kromatografáljuk. Az I. frakció Rf-értéke 0,35 és a II. frakció Rf-értéke 0,25, kovnsavgél-vékonyréteglemezen etil-acetát : hexán 1 : 1 rendszerben. Az I. frakciónak éterből végzett átkristályosítása után fehér kristályok alakjában a 140-141° op.-ú l-(4-dimetilamino-fenil)-3-metil-3-azabiciklo(3.1.0)hexán-2,4-diont kapjuk. A II. frakció etil-acetát és petroléter olegyéból végzett átkristályositása után fehér kristályok alakjában a 128-129° op.-ú l-(4-metilamino-fenil)-3-metil-3-azabiciklo(3.1.0)hexán-2,4-diont kapjuk. 27. példa l-(4-Acetilamino-fenil)-3-allil-3-azabiciklo(3.1.0) hexán-2,4-dion 25 ml dimetil-formamidban 1,2 g l — (4— -ncetilamino-fenil)-3-nzabiciklo{3.1.0) hexán-2,4-dionl oldunk és nitrogénatmoszférában 180 mg nátrium-hidriddel elegyítjük. A renkcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a tiszta, halványsárga oldatot jeges vízfürdőben hütjük és cseppenként elegyítjük 0,65 ml allil-bromid 5 ml dimetil-formamiddul készített oldatával. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A rnaradékoL etil-acetát és víz közölt kétszer mcgoszlatjuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a terméket elil-acelát{éter)petrolélcr-elegyböl kristályosítjuk. A címben megadott vegyületet kapjuk fehér, 113-113° op.-ú kristályok alakjában; Rf-érték 0,33 kovasavgél-vékonyréteglemezen metilén-klorid : metanol 10 : 1 rendszerben. 28 28. példn l-(4-Ainino-fenil)-3-a!lil-3-azabiciklo(3.1.0)hexán-2,4-dion 2,2 g l-(4-acetilainino-fenil)-3-allil-3- -azabiciklo(3.1.0) hexári-2,4-dion, 8 ml víz és 8 ml tömény hidrogón-klorid-oldat elegyét 100“-OT1 3 órán ót keverjük. Ezt követően kevés vízzel meghigítjuk, jeges vízfürdőben lehűtjük és 30/íl-os nátrium-hhlroxid-oldattal meglúgositjuk. Etil-acetáttal kétszer oxtraháijuk, a szerves fázisokat vízzel többszőr, majd vizes, tömény nálrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrlet bopárlás után n maradékot etil-acetát és petroléter elegyébnl kristályosítjuk. A címben megadott vegyületet kapjuk halvány bézs színű, 104- -106 op.-ú kristályok alakjában; Rf-érték 0,57 kovnsavgél-vékonyréteglemezen metilén-klorid : metanol 10 : 1 rendszerben. 29. példa l-(4-Amino-fenil)-3-prapargí]-3-nzabiciklo(3.1.0) hcxán-2,4-dion 0,54 g l-(4-nitro-fenil)-3-propargil-3- -azabiciklo(3.1.0)hexán-2,4-dion és 1,5 g ónpor keverékét 4 ml vízben és 4 ml tömény hid rogén-klorid-oldatban 100°-on 1 órán át keverjük. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a reakcióelegyet 20 ml vízzel hígítjuk, szűrjük és nótrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgositjuk. Ezután a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist híg, vizes nálriuin-klorid-oldaltal semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és petroléter clegyéból ntkristályositjuk. A címben mcgndo'.t vegyületet kapjuk, melynek op.-jn 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
