192836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált azabiciklo-alkán-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításárae
25 192826 csepegtetjük 0,32 ml metil-jodid 2,5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát, majd szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A nátrium-hidrid feleslegét metanollal elbontjuk és a reakcióelegyből nagyvákuumban eltávolítjuk az oldószert. A maradékot etil-acetát és hígított nátrium-klorid-oldat között többször megoazlatjuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett végzett szárítás után szűrjük, bepároljuk, majd etil-acetát és petrolóter olegyéböi kristályosítjuk. A címben megadott vegyületet kapjuk fehér, 183-184° op.-ú kristályok alakjában; Rf-érték 0,37 kovasavgél-vékonyréteglemezen metilén-klorid : metanol 10 : 1 rendszerben. 20. példa l-(4-Amino-fenil)-3-metil-3-azabiciklo(3.1.0)hexán-2,4-dion 130 rag l-(4-acetilamino-fenil)~3-metil-3- -azabiciklo(3.1.0)hexán-2,4-dion és 1 ml, körülbelül 18%-os hidrogén-klorid-oldat ielegyét 100°-on körülbelül 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet 0“-on telített, vizes nátrium-karbonót-oldattal 9-10 pH-értékre állítjuk be és etil-acetáttal kétszer extraháljuk-. A szerves fázisokat kevés vízzel, híg nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Etil-acetát és petroléter elegyéből végzett átkristályosítás után a címben megadott vegyületet kapjuk, amely azonos a 3a. példa címében megadott vegyülettel. 21. példa l-(4-Amino-fenil)-3-melil-3-azabiciklo(3.1.0)hexán-2,4-dion 202 mg l-(4-amino-fenil)-3-azabiciklo-(3.1.0) hexán-2,4-dion 10 ml metanollal készített oldatát 0°-on cseppenként elegyítjük 5 ml körülbelül 0,3 mólos diazo-metán-oldattal. A reakcióelegyet 16 órán át állni hagyjuk, bepároljuk, majd etil-acetát és víz között kétszer megosztjuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett végzett szárítás után szűrjük, bepároljuk, majd etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk. A címben megadott vegyületet kapjuk, amely azonos a 3a. példa címében megadott vegyülettel. 22. példa l-(4-Metánszulfonilainino-fenil)-3-azabiciklo(3.1.0) hexán-2,4-dion 3 g l-(4-amino-fenil)-3-azabiciklo(3.1.0)hexán-2,4-dion, 90 mg dimetü-amino-piridin és 37 ml piridin keverékét szobahőmérséklelen, keverés közben cseppenként elegyítjük 1,2 ml moláriszulfonsav-klorid 10 ml metilén-kloriddal készített oldatával. A reakcióelegyel 16 órás keverés után vákuumban mentesítjük az oldószertől. A maradékot 100 ml vízben oldjuk é:i hid rogén-klorid-oldattal pll-értékét 1-re állítjuk be. Ezután tovább keverjük, a kristályokat leszűrjük, majd ezeket metanolból álkristályosíljuk. A címben megadott vegyületet narancsfehér, 208-209° olvadáspontéi kristályok alakjában kapjuk; Rf-érték 0,32 kovasavgél-vékonyréteglemezen metilén-klorid : metanol 10 : 1 rendszerben. 23. példa l-(4-Acetilamino-fem'l)-3-melil-3-azabiciklo(3.1.0)hexán-2,4-dion 2,3 g 3-(4-acelilamino-fenil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-2,5-dion 200 ml tetrahidrofuránnal készített és 0°-ra lehűtött oldatát keverés közben cseppenként elegyítjük 100 ml 0,3 n éteres diazo-metán-oldattal éB a reakcióelegyet jégfürdón 16 órán át keverjük. A kikrislályosodott terméket leszívatjuk, éterrel utánmossuk és 60 ml etanolban szuszpendáljuk. Ezt a szuBzpenziót visszafolyatás alkalmazásával 20 percig melegítjük, szűrjük és lehűtjük. A fehér kristályokat leszűrjük; a címben megadott vegyületet kapjuk, amely a 19. példa címében megadott vegyülettel azonos. 26 24. példa l-{4-N-Acetil-N-metil-amino-fenil)-3-azabiciklo(3.1.0) hexán-2,4-dion 3,9 g l-(4-metilamino-fenil)-3-azabiciklo- 13.1.0)hexán-2,4-dion, 180 ml telrahidrofurán, 0,2 g dimetil-amino-piridin és 2 ml ecetsavnnhidrid elegyét szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 5 ml etanollal elegyítjük, további 30 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml etil-acetát és 50 ml víz között kétszer mcgoBzlatjuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és etil-acetátból kristályosítjuk. A címben megadott vegyületet kapjuk fehér, 194-195° op.-ú kristályok alakjában; Rf-érték 0,35 kovasavgél-vékoriyréleglemezen metilén-klorid : metanol 10 : 1 rendszerben. 25. példa 1 —(4-N-Acelil-N-metil-mnino—fenil)-3-metil—3-í -nzabiciklo(3.1.0) hexán-2,4-dión 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
