192836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált azabiciklo-alkán-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításárae
23 192836 21 15. példa l-(4-Aimno-fenil)-3-metil-3-azabiciklo(3.1.0)hexán-2,4-dion Üveg-bombacsóben 220 rag l-(4-amino-fenil)-l,2-ciklopropán-dikarbonsav, 10 ml metanol és 0,26 ml metil-amin (40%) keverékét 7 napon keresztül 100°-on keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és hexán : : etil-acetát 4 : 6 arányú elegyével kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk. Etil-acetát és petroléter elegyéből végzett átkristályosítás után sárgás kristályok alakjában a címben megadott vegyületet kapjuk, amely azonos a 3a. példa címében megadott vegyüleltel. 16. példa a) l-(4-Amino-fenil)-3-(n-propil)-3-azabiciklo(3.1.0)hexán-2,4-dion 52 mg l-(4-araino-fenil)-l,2-cíklopropán-dikarbonsav-2-N-propil-araid és 5 ml xilol (izomerelegy) keverékét 24 órán át 150°-on keverjük. Bepárlás után a terméket etil-acetáttal felvesszük, Hyflo-Supercel néven védjegyzett terméken szűrjük, majd petroléter hozzáadásával kristályosítjuk. A címben megadott vegyületet kapjuk, amely azonos az 5. példa címében megadott vegyülettel. A kiindulási anyag előállítása: b) l-(4-Nitro-fcnil)-l,2-ciklopropán-dikarbonsav-2-N-propil-amid 2,5 g l-(4-nitrofenil)-l,2-ciklopropán-dikarbonsav 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát összekeverjük 2,1 g N,N'-diciklohoxil-karbodiimiddel és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A szuszpenziót szobahőmérsékleten cseppenként elegyítjük 0,83 ml propil-amin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten a reakció befejeződéséig keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vízzel és ekvivalens mennyiségű nátrium-hidroxiddal elegyítjük és a kivált karbamidot leszűrjük. A szűrletet 1 ekvivalens hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük és metilén-kloriddal kétszer extrahéljuk. A szerves fázisokat vízzel egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Etil-acetát, éter és petroléter elegyéből végzett átkristályosítás után a b) eljárás címében megadott vegyületet kapjuk fehér, 154-155" op.-ú kristályok alakjában; Rf-érték 0,45 kovasavgél-vékonyréteglemezen metilén-klorid : metanol : jégecet 40 : 5 : 1 rendszerben. c) l-(4-Amino-fenil)-l,2-ciklopropén-dikarbonsav-2-N-propil-amid 30 ml etanúiban oldott 1,5 g l-(4-nitro- fenil )-l,2-ciklopropán-dikarbonBav-2-N-propil-amidot 5%-os palládiumozott szén jelenlétében hidrogénezünk. A reakcióelegyet a feldolgozás céljára metanollal 1 : l arányban megh gítjuk, a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd bopnroljuk. Tzopropanolból végzett átkristályosítás után a c) eljárás címében megadott vegyületet kapjuk, halvány bézs színű, 170-172" olvadásponté kristályok alakjában (bomlik); Rf-érték 0,3 kovasavgél-vékonyréteglemezen metilén-klorid : metanol : jégecet 40 : 5 : 1 rendszerben. 17. példa !-(4-Arelilnmino-fonil)-3-nznbiciklo(3.1.0)hexán-2,4-dion 4 g l-(4-amino-fenil)-3-azabiciklo(3.1.0)hexán-2,4-dion és 120 mg dimetil-amino-piridin 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát cseppenként elegyítjük 2,4 ml acetanhidrid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezt követően összekeverjük 0,5 ml etanoll.nl, 1 órán át keverjük és szűrjük. A kristályokat tetrahidrofuránnal és éterrel mossuk. A címben megadott vegyületet kapjuk fehér, 230" feletti op.-ú kristályok alakjában; Rf-érték 0,3 kovasavgél-vékonyréteglemezen metilén-klorid : metanol 10 : 1 rendszerben. 18. példa l-(4-Ainino-fenil)-3-azabiciklo(3.1.0 ) hexán-2,4- -dion 61 mg l-(4-acctilamino-fenil)-3-azabiciklo(3.1.0)hexán-2,4-díont 100"-on 3 órán át 0,5 ml, körülbelül 18%-os hidrogén-klorid-oldatban keverünk. A reakcióelegyet 0°-ra hűtjük és telitett, vizes nálrium-hidrogén-karbonál-oldattal pll-értékét 7-re állítjuk be. A kristályos csapadékot leszűrjük, kevés hideg vízzel utánrnossuk és etnnolból átkristályositjuk. A címben megadott vegyületet kapjuk, amely azonos az 1. példa címében megadott vegyülettel. 19. példa l-(4-Acetilamino-fenil)-3-metil-3-azabiciklo(3.1.0)hexán-2,4-dion Nitrogénotmoszférában 1,2 g l-(4-acetil-amino-fenil)-3-azabiciklo(3.1.0)hexán-2,4-diont, 120 mg nátrium-hidridet és 25 ml N,N’dimetil-formamidot 50°-on 15 percen át keverünk. 20°-ra való lehűlés után lassan hozzá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
